Nu antibioticumresistentie toeneemt, zijn alternatieven hard nodig. Kunnen fagen de oplossing zijn?

Veertig jaar. Zo oud was je waarschijnlijk geworden als je tweehonderd jaar geleden was geboren. De doodsoorzaak: hoogstwaarschijnlijk een longontsteking, tuberculose of een darminfectie. Met de komst van antibiotica is de levensverwachting sterk gestegen omdat infectieziektes eindelijk konden worden bestreden. In de jaren ’50 en ’60 van de vorige eeuw heerste er een overwinningsgevoel: bacteriën zouden tot het verleden behoren. Inmiddels weten we wel beter: steeds meer bacteriën worden resistent tegen antibiotica waardoor we ze minder goed kunnen bestrijden. Wetenschappers zijn naarstig op zoek naar alternatieven. Een veelbelovende methode is het gebruik van fagen: virussen die bacteriën doden.


Levensverwachting in Nederland en België.

Bacterie of virus?
Wereldwijd overlijden jaarlijks 700,000 mensen aan een infectie die niet meer met antibiotica te behandelen is. Als er niks verandert, is het vooruitzicht dat dit in 2050 oploopt tot wel 10 miljoen doden per jaar. Om een oplossing te vinden voor het antibioticaprobleem, moeten we eerst weten hoe antibiotica werken. Te beginnen met één van de hardnekkigste misverstanden: antibiotica werken alleen tegen bacteriën, niet tegen virussen. Een bacterie is een beestje, net als wij, maar dan ontzettend klein (zo’n 0,001 mm). Een virus daarentegen is geen levend wezen. Je zou hem nog het beste kunnen vergelijken met een postpakket: een verpakking met daarin een handleiding van hoe het pakket gekopieerd en verspreid moet worden. Een postpakket zelf is niet gevaarlijk: pas als iemand het pakket ontvangt, opent en de handleiding volgt, wordt er iets gemaakt. Oftewel: pas als een virus een levende cel heeft geïnfecteerd, waar het DNA (de ‘handleiding’) kan worden afgelezen en waar alle bouwstoffen aanwezig zijn, gaat de cel nieuwe virussen produceren. Virussen infecteren dus cellen, maar dat kunnen net zo goed bacteriecellen zijn. Virussen die bacteriën infecteren, heten fagen. Hier komen we straks op terug. Terug naar de bacterie: een minuscuul beestje, bestaande uit slechts één cel, en die cel ziet er heel anders uit dan de cellen van ons lichaam. Zo hebben bacteriën een beschermende wand aan de buitenkant die onze lichaamscellen niet hebben. Het zijn dit soort verschillen waar antibiotica op aangrijpen: het verstoren van celstructuren die alleen bacteriën hebben. Er bestaan bijvoorbeeld antibiotica die deze buitenwand kapotmaken. Zo gaan de bacteriën dood, maar hebben onze lichaamscellen nergens last van. (En virussen merken er al helemaal niks van omdat ze niet eens een cel zijn!)

Een petrischaal met uitgesmeerde bacteriën (lichtgroen) en een schimmelinfectie (wit onderin). De schimmel produceert afweerstoffen (antibiotica) om zich te beschermen tegen bacteriën. Dit is hoe antibiotica per toeval zijn ontdekt door Alexander Fleming in 1928. Nog steeds zijn veel van onze antibiotica afkomstig van schimmels. Bron afbeelding: Microbiologynutsandbolts.co.uk.

Goede en slechte bacteriën
Ondanks het feit dat antibiotica niet op onze lichaamscellen werken, geven deze medicijnen wel degelijk bijwerkingen. Dat komt omdat er talloze goede bacteriën op en in ons lichaam zitten. In onze darmen helpen deze bacteriën bij het verteren van voedsel en op de huid zitten de goede bacteriën zo dicht opeengepakt dat er geen plaats is voor ziekmakende bacteriën. Wanneer je antibiotica slikt, raak je hiermee ook de goede bacteriën. Zie het als onkruid verwijderen met een kettingzaag: je kunt niet voorkomen dat ook gewenste planten worden geraakt. Als de darmbacteriën (‘darmflora’) doodgaan, kan dat leiden tot diarree of andere darmklachten.

Zoeken naar een balans
Deze bijwerkingen hebben we te accepteren als we gevaarlijke bacteriën willen bestrijden. Antibioticakuren zijn dan ook een afweging: precies lang genoeg om de slechte bacteriën te doden, en daarna snel stoppen om de goede bacteriën een kans te geven terug te komen. Sterker nog: verkeerd of overmatig gebruik van antibiotica is één van de redenen dat er zoveel resistentie is ontstaan. Wanneer antibiotica te kort wordt gebruikt, zijn de ziekmakende bacteriën nog niet allemaal dood. De bacteriën die het best bestand zijn tegen het medicijn blijven over en zullen zich gaan vermenigvuldigen. Hierdoor vindt selectie plaats van bacteriën die steeds beter tegen antibiotica kunnen: resistentie! Gebruik je antibiotica teveel, dan kan dat ook weer leiden tot resistentie. Als er constant antibiotica aanwezig zijn, wordt het lichaam niet volledig bacterie-vrij. We komen met zoveel bacteriën in aanraking dat er altijd wel eentje tussen zit die toevallig beter tegen het antibioticum kan. Zo zijn er bacteriën die pompjes hebben om binnengekomen antibiotica net zo hard weer uit hun cel te pompen. Meer resistente bacteriën zullen de plek in ons lichaam (bijvoorbeeld in de darmen) innemen die is vrijgekomen door de dood van de oorspronkelijke darmflora. De kans is groot dat dit ongevaarlijke bacteriën zijn. Toch kan de resistentie vanaf hier ook ziekmakende bacteriën bereiken: bacteriën geven hun genen niet allen door aan het nageslacht, ze kunnen onderling genen uitwisselen door simpelweg bij elkaar in de buurt te komen. Deze unieke eigenschap kan ertoe leiden dat een resistentie-gen wordt doorgegeven aan ziekmakende bacteriën. De infectie met deze ziekmakende bacteriën kan vervolgens niet meer behandeld worden met antibiotica.

Antibioticagebruik in Nederland en de EU
Hoe meer antibioticagebruik, hoe meer selectie er plaatsvindt, en hoe sneller er resistente bacteriën zullen ontstaan. In Zuid-Europa wordt veel meer antibiotica gebruikt dan in het noorden, met een gigantische resistentie tot gevolg:

Percentage methicilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) bacteriën in EU-landen in 2014. MRSA is een beruchte ziekenhuisbacterie die tegen de meeste antibiotica resistent is. In landen waarin veel antibiotica wordt gebruikt, ontstaan veel meer resistente MRSA-bacteriën. In Nederland komt MRSA gelukkig weinig voor, omdat er voorzichtig wordt omgegaan met antibiotica en omdat met MRSA-besmette patiënten direct in quarantaine worden geplaatst. Bron: European Centre for Disease Prevention and Control, 2015 (www.ecdc.europa.eu).

Onnodig gebruik van antibiotica wordt in Nederland actief tegengegaan. Zo zijn de middelen alleen op doktersrecept te krijgen om het gebruik zo laag mogelijk te houden. Bij een verkoudheid of griep (die worden veroorzaakt door een virus) mag geen antibiotica gebruikt worden, omdat deze middelen alleen helpen tegen bacteriën. Ook in de veehouderij is altijd veel antibiotica gebruikt waardoor grote problemen ontstonden met resistente bacteriën zoals EHEC. In verband met de resistentieproblemen zijn deze regels in 2014 aangescherpt.

Zo ziet een faag eruit als je hem zo’n 3 miljoen keer vergroot (1 nm = 1 miljoenste millimeter). Door zijn uiterlijk wordt een faag vaak met een maanlander vergeleken. In de kop (in rood) bevindt zich het erfelijk materiaal, DNA. Een faag landt op de bacterie als een maanlander en injecteert via de groene steel zijn DNA de bacterie in, die vervolgens nieuwe fagen gaat produceren. Bron: Wikipedia.

Fagen: de oplossing voor het resistentieprobleem?
Antibioticaresistentie is niet te stoppen en neemt alleen maar toe. De zoektocht naar nieuwe antibiotica is moeizaam: het is moeilijk en heel duur om goede middelen te vinden. De meeste ‘nieuwe’ antibiotica die op de markt komen, zijn varianten van bestaande middelen. Als een bacterie resistent is tegen het originele middel, zal het niet lang duren voordat dat ook gebeurt tegen het daarop lijkende nieuwe medicijn. Tijd om het over een heel andere boeg te gooien. Een veelbelovend alternatief zijn bacteriofagen, ook wel gewoon ‘fagen’ genoemd: virussen die bacteriën infecteren en doden. Fagen zijn overal te vinden waar ook bacteriën zijn: in je lichaam, op de grond, in (riool)water, op voedsel, noem het maar op. Eind 19e eeuw zijn ze ontdekt en ze zijn hier en daar al vroeg ingezet om bacteriële infecties te behandelen. Toen er echter antibiotica op de markt kwamen in de eerste helft van de 20e eeuw, nam dat zo’n vlucht dat het de fagen wegconcurreerde. Historisch gezien was dit een bijzondere periode: achter het IJzeren Gordijn, in Oost-Europa, had men geen toegang tot de antibiotica uit het Westen. In Oost-Europa, met name in Georgië, is men dan ook doorgegaan met fagen. Dat heeft ertoe geleid dat niet antibiotica, maar fagen de standaardtherapie zijn in Georgië, en dat ze gewoon bij de apotheek verkrijgbaar zijn.

Fagen uit de apotheek in Georgië. Foto afkomstig van Eliava Instituut, Tbilisi, Georgië.

Onder het mom van ‘de vijand van mijn vijand is mijn vriend’ worden fagen steeds meer onderzocht als middel om bacteriën mee te doden, al staat het (westerse) onderzoek ernaar nog in de kinderschoenen. Het grote probleem met antibiotica is dat bacteriën niet stilstaan, maar steeds veranderen (evolueren). Een antibioticum is onveranderlijk en wordt uiteindelijk altijd ingehaald door bacteriën. Fagen daarentegen zijn de natuurlijke vijand van bacteriën en evolueren met ze mee. Een ander voordeel van fagen is dat ze specifiek één bepaalde bacterie aanvallen. De bijwerkingen door het doden van de goede bacteriën in het lichaam zouden met fagen niet meer ontstaan.
Mogelijk zouden met fagen de wijdverspreide antibioticumresistenties tot het verleden behoren. Inmiddels staat het Georgische Eliava Instituut, dat de fagentherapie heeft ontwikkeld, volop in de belangstelling. Bacteriën die resistent zijn tegen antibiotica, kunnen namelijk prima worden behandeld met fagen. Een levensbedreigende infectie kan eenvoudig met een flesje uit de apotheek worden behandeld.

Fagen op een bacteriecel. Afbeelding: Graham Beards (via Wikipedia).

Het klinkt bijna te mooi om waar te zijn – een oplossing voor antibioticaresistentie zo binnen handbereik. Waarom liggen fagen dan nog niet bij ons in de apotheek? De Europese regels voor de toelating van nieuwe medicijnen zijn hiervoor een groot obstakel. Het nut van deze regels moet niet worden onderschat voor onze eigen veiligheid, maar in het geval van fagen vormen ze een groot probleem. De regels zijn toegespitst op medicijnen, onveranderlijke stofjes. Een nieuw medicijn wordt altijd getest bij een grote groep patiënten, waarbij de helft het bestaande medicijn krijgt en de andere helft het nieuwe, zodat de effecten vergeleken kunnen worden. Juist vanwege hun specificiteit kunnen fagen bijna niet getest worden volgende de Europese richtlijnen. Iedere faag zou apart getest moeten worden, en omdat er talloze verschillende bacteriële infecties zijn, met ieder hun eigen soort faag, is het onmogelijk om voldoende patiënten in een groep te krijgen. Daarnaast wordt de veranderlijkheid (evolutie) van fagen in de regels gezien als potentieel gevaarlijk, terwijl een faag nooit een mens zou kunnen infecteren. Juist hun twee grote voordelen, specificiteit en evolutie, doen op dit moment fagen de das om bij de Europese regelgeving, omdat hun veiligheid niet gegarandeerd kan worden volgens onze regels. Nu mogen fagen bij grote uitzondering worden ingezet als ‘experimenteel medicijn’, een laatste redmiddel als een patiënt anders zou overlijden. Het is hopen op een aanpassing van de regels als we het probleem met antibioticaresistentie willen aanpakken!

Anouk Schuren (1990) heeft Biomedische Wetenschappen gestudeerd aan de Universiteit Utrecht en doet momenteel promotieonderzoek bij het Universitair Medisch Centrum Utrecht. Zij hoopt haar wetenschappelijke kennis te kunnen gebruiken om onderwerpen over biologie, medische wetenschap en duurzaamheid toegankelijk te maken voor een breed publiek.