De genen komen enkel voor bij mensen.

Wij mensen hebben een opvallend groot brein. En aangenomen wordt dat de omvang van ons brein van essentieel belang is voor de manier waarop wij mensen denken, problemen oplossen en cultuur ontwikkelen. Kortom: het is wat ons mens maakt.

Genen
Ondanks dat er al heel veel onderzoek gedaan is naar de evolutionaire geschiedenis van de mens en we ook wel weten wanneer dit grote brein zich begon te ontwikkelen – ongeveer drie miljoen jaar geleden – is nog altijd weinig bekend over de genetische veranderingen die er aan ten grondslag liggen. Maar een nieuw onderzoek – waarbij ook wetenschappers van de Universiteit van Amsterdam betrokken waren – brengt daar verandering in. Wetenschappers hebben namelijk drie genen ontdekt die een belangrijke rol lijken te hebben gespeeld bij de ontwikkeling van de menselijke cortex.


NOTCH
De genen behoren tot de NOTCH-familie. “Dit is een genfamilie die honderden miljoenen jaren teruggaat en waarvan we weten dat deze een belangrijke rol speelt in de embryonale ontwikkeling,” vertelt onderzoeker David Haussler. “Ontdekken dat mensen een nieuw lid van deze familie bezitten, dat betrokken is bij de hersenontwikkeling is zeer opwindend.”

“We vonden NOTCH2NL alleen in menselijke stamcellen en niet in die van apen”

Alleen bij mensen
De onderzoekers ontdekten de nieuwe NOTCH-familieleden – NOTCH2NL genoemd – toen ze menselijke genen die betrokken zijn bij de hersenontwikkeling vergeleken met die van makaken. “We vonden NOTCH2NL alleen in menselijke stamcellen en niet in die van apen,” vertelt onderzoeker Frank Jacobs. “Ook bij orang-oetans bleken de genen niet aanwezig. We troffen uitsluitend kortere, inactieve versies ervan aan bij gorilla’s en chimpansees, onze naaste verwanten.”

De oorsprong
Vervolgonderzoek wijst uit dat niet-functionele versies van NOTCH2NL ontstaan moeten zijn bij een gemeenschappelijke voorouder van de mens, chimpansee en gorilla. Dit niet-functionele NOTCH2N-gen zou zijn ontstaan als een gedeeltelijk duplicaat van het essentiële neuro-ontwikkelingsgen NOTCH2. Vervolgens werd NOTCH2NL functioneel en vermenigvuldigde het zich nog twee keer, maar alléén bij mensen. En dat gebeurde zo’n 3 tot 4 miljoen jaar geleden, oftewel op het moment dat de hersenomvang van onze voorouders enorm toenam.


Functie
De puzzelstukjes leken op zijn plaats te vallen. Maar de onderzoekers waren nog niet tevreden. Ze besloten nog een stap verder te gaan en uit te zoeken wat de NOTCH2NL-genen in het brein doen. Ze verzamelden menselijke stamcellen en haalden de NOTCH2NL-genen eruit. Vervolgens gebruikten ze de stamcellen om een onderdeel van het brein – de cortex, de buitenste laag van de grote hersenen – te kweken. “Zonder NOTCH2NL differentiëren de corticale stamcellen voortijdig in neuronen en het vermindert tegelijkertijd de cruciale stamcel-pool,” legt onderzoeker Gerrald Lodewijk uit. “Onze bevindingen wijzen erop dat de rol van NOTCH2NL ligt in het vertragen van neuronale differentiatie van corticale stamcellen, zodat er uiteindelijk meer neuronen gegenereerd kunnen worden.”

Plaats op het genoom
Dat de genen iets te maken hebben met de omvang van ons brein wordt verder onderschreven door hun plaats op het genoom. Zo bevinden de twee NOTCH2NL-genen die het sterkst tot uiting komen zich in een instabiel deel van het genoom dat geassocieerd wordt met afwijkende hersengroottes en hersenontwikkelingsstoornissen.

Gezonde variatie
Het onderzoek wijst verder uit dat er onder moderne mensen veel variatie is binnen de NOTCH2NL-genen. De onderzoekers hebben er maar liefst acht verschillende versies van ontdekt en vermoeden dat er nog meer zijn. Elke versie heeft een net iets andere DNA-sequentie. Onduidelijk is nog welke effecten die verschillen hebben. “Het lijkt erop dat de optimale combinatie nog niet vast staat en dat dit wellicht onderdeel is van normale variatie tussen mensen, als onderdeel van voortschrijdende evolutie,” stelt Jacobs.

De ontdekking van de NOTCH2NL-genen is bijzonder fascinerend. Zeker als je de impact die dit gen op onze evolutie heeft gehad, tot je laat doordringen. “De plek op het DNA waar de inactieve NOTCH2NL-genen zijn ontstaan is steeds instabieler geworden gedurende de evolutie van primaten. De reparatie van NOTCH2NL had eerder in de stamlijn van primaten kunnen gebeuren, maar dat is niet gebeurd,” legt Jacobs uit. “Het is een kwestie van geluk of toeval en dat blijft me fascineren. Want hoe kom je van iets dat inactief en neutraal is in ons genoom tot iets dat zo’n belangrijke functie heeft en door onze soort gebruikt wordt om voor de mens belangrijke eigenschappen te selecteren?”