Of een gen essentieel is geen ja-neenvraag, maar hangt af van diverse factoren.
Hoeveel genen heeft een cel nodig om te overleven en te groeien? De ééncellige parasiet Mycoplasma genitalium heeft één van de kleinste genomen met 482 genen, waarvan er 382 essentieel zijn om te groeien in het laboratorium. Hebben we hier ons antwoord? Een levende cel heeft minimaal 382 genen nodig. Zo simpel is het niet.
Het essentialoom
Bepalen of een gen essentieel is lijkt niet zo een moeilijke klus. Je schakelt het gen uit en je kijkt of de cel kan overleven. Dit is precies hoe wetenschappers te werk gaan. Zo werd in 1998 het Saccharomyces Genome Deletion Project opgestart waarin onderzoekers de genen van de bakkersgist één voor één uitschakelden om te kijken of ze essentieel waren. Eén jaar later publiceerde men al een voorlopige versie van het zogenaamde ‘essentialoom’ (afgeleid van het essentiële genoom). De definitieve versie verscheen in 2002 in het vakblad Nature. Hieruit bleek dat ongeveer 20 procent van de 6000 genen essentieel is voor deze gist. Ondertussen zijn ook de essentialomen van andere organismen in kaart gebracht. De bacterie Escherichia coli heeft bijvoorbeeld 7 procent van zijn ongeveer 4000 genen nodig, terwijl in het lab menselijke cellen niet kunnen overleven zonder 10 procent van de 20.000 genen.
Context is essentieel
Tijdens de zoektocht naar essentiële genen werd het duidelijk dat de context erg belangrijk is. Of een gen essentieel is voor een bepaald organisme hangt af van de omgeving en de genetische context. Daarnaast kan deze genetische context ook nog eens veranderen doorheen de evolutie. Gen-essentialisme is dus geen statisch concept. Vandaag kan een gen niet-essentieel zijn, terwijl het morgen plots onmisbaar is.
Sommige genen zijn nodig om bepaalde bouwstenen, zoals aminozuren, te maken. Stel dat een cel leeft in een omgeving waarin het aminozuur alanine beschikbaar is. In dit geval zijn de genen voor alanine-productie niet essentieel. Maar zodra er een tekort aan alanine ontstaat, worden deze genen wel essentieel voor de overleving van de cel. De genetische context speelt ook een belangrijke rol in de vraag of een gen essentieel is.
In sommige gevallen wordt een gen pas essentieel wanneer een ander gen zijn functie verliest. Dit zie je bijvoorbeeld bij recessieve erfelijke aandoeningen, zoals de ziekte van Tay-Sachs. Deze ziekte wordt veroorzaakt door de afwezigheid van het enzym hexoaminidase A waardoor vetten zich ophopen in de hersenen. Hierdoor degenereert het zenuwstelsel snel en sterven patiënten vaak erg jong. Mensen hebben twee paar chromosomen en normaal gezien dragen beide kopieën van chromosoom 15 het gen voor hexoaminidase A. Wanneer dit gen ontbreekt op één van de chromosomen is er geen probleem. Maar wanneer beide chromosomen het enzym missen, kan de ziekte zich ontwikkelen. Het gen voor hexoaminidase is dus essentieel voor mensen die maar één kopie van dit gen in hun genoom dragen. Verder zijn er ook interacties tussen de omgeving en de genetische context die bepalen of een gen essentieel is.
Evoluerende essentie
In de vorige paragraaf kon je lezen hoe de essentie van een gen afhangt van de genetische context. Maar deze context is niet constant, door diverse evolutionaire processen verandert de genetisch opmaak van een organisme voortdurend. Door de evolutie heen kan een niet-essentieel gen dus plots essentieel worden, of omgekeerd. Een experiment met bakkersgist toont dit mooi aan. Onderzoekers schakelden het gen MYO1 uit wat cruciaal is voor de celdeling. De meerderheid van de cellen overleefde deze ingreep niet, maar een kleine groep cellen slaagde er toch in om zich te delen. Wat is hier aan de hand? Het bleek dat deze cellen extra kopieën van chromosoom 16 ontwikkelden waardoor er een verhoogde productie was van twee eiwitten (RLM1 en MKK2). Deze eiwitten zijn normaal gezien belangrijk voor de opbouw van de celwand, maar in de cellen zonder het MYO1-gen hielpen deze eiwitten bij de celdeling. Hierdoor slaagden de cellen er toch in om te overleven en zich te delen.
Kankeronderzoek
De omgeving en de genetische context – die ook nog eens kan veranderen tijdens de evolutie – bepalen dus of een gen essentieel is of niet. Dit inzicht is niet alleen belangrijk voor de creatie van artificieel leven in het lab. Ook in de ontwikkeling van kankertherapieën moet men goed weten wanneer een gen essentieel is. In vele therapieën focust men op genen die essentieel zijn voor de groei van de tumor. Maar tumorcellen in een petrischaal groeien in een heel andere omgeving dan het menselijk lichaam. En therapieën die werken bij muizen zijn niet altijd toepasbaar op de mens. Daarnaast kan de genetische achtergrond sterk verschillen tussen patienten waardoor er geen garantie is dat het gen in de tumorcel essentieel is voor alle patienten. Dit verklaart waarom de ontwikkeling van nieuwe kankertherapieën vaak moeizaam verloopt. Een goede kennis van wat een gen essentieel maakt is hier dus essentieel.
Jente Ottenburghs promoveerde aan de Universiteit Wageningen waar hij onderzoek deed naar de evolutie van ganzen. Na een stage bij de wetenschapsredactie van de Volkskrant werkt hij nu als postdoc aan het Karolinska Institutet in Stockholm (Zweden). Meer weten over Jente? Neem een kijkje op zijn website. Recent kon je in een artikel van de hand van Jente al lezen hoe een genoom in kaart wordt gebracht. Nieuwsgierig? Klik hier! En hier kun je lezen hoe de genetische code precies werkt.
