Het Ter Haar Syndroom wordt veroorzaakt door een genmutatie die de activiteit van podosomen verstoort. Dat concluderen onderzoekers van het UMC St. Radboud. Podosomen zijn een soort handjes die door cellen gebruikt worden om zich voort te bewegen. De ontdekking legt volgens de onderzoekers een nieuw onderzoeksveld bloot.

Mensen die het Ter Haar Syndroom hebben, hebben vaak aangeboren hartdefecten, oogproblemen, slecht gevormde botten en een huidflapje op de rug dat in de volksmond een staartje wordt genoemd. Het Ter Haar Syndroom is een ernstige ziekte: veel patiënten overlijden voordat ze volwassen zijn. De aandoening werd in de jaren ’80 ontdekt door kinderarts Ben ter Haar. Jaren later vonden andere artsen nog een kind met de ziekte. Het kind bleek in de verte familie te zijn van het kindje dat in de jaren ’80 dezelfde diagnose had gekregen. De reden van de aandoening was onbekend.

Genmutatie
Onderzoekers Zafar Iqbal en Hans van Bokhoven leggen de geheimen van het Ter Haar Syndroom nu bloot. Zij ontdekten dat de ziekte veroorzaakt wordt door een mutatie van het gen SH3PXD2B. “We vonden een onbekend gen, dat nog met geen enkele ziekte in verband was gebracht en waarvan ook de functie niet duidelijk was,” vertelt Van Bokhoven. “Via een zoektocht op internet ontdekten we dat een Amerikaanse groep in het Burnham Institute in La Jolla aan hetzelfde gen werkte, maar dan bij muizen. Vanuit een hele andere invalshoek, namelijk om meer te weten te komen over kanker. We hebben contact gezocht en zijn vanaf dat moment gaan samenwerken.”

Handjes
De Amerikaanse wetenschappers onderzoeken de communicatiepaden die kankercellen gebruiken. Een belangrijk eiwit dat hierbij komt kijken is het SRC-kinase. “Dit kinase kan diverse genen activeren, waaronder het gen dat wij hebben ontdekt en dat zij TKS4 hebben genoemd. Wanneer dit TKS4 (of SH3PXD2B) gen door het kinase wordt geactiveerd, begint de cel met de aanleg van een eigen ‘handje’, oftewel een podosoom. In kankercellen worden die handjes – waarmee ze andere cellen binnendringen en waardoor de tumor zich verder ontwikkelt – invadopodia genoemd. In gezonde cellen noemen we het podosomen, maar in feite doen podosomen en invadopodia hetzelfde; ze zijn betrokken bij celmigratie, celsignalering, cel-celinteracties en de bouw van grotere structuren.”

Steeds meer podosomen
De symptomen van het Ter Haar Syndroom bleek met diezelfde handjes samen te hangen: de podosomen werken niet goed. “Bij bot bestaat een delicate balans tussen aanmaak en afbraak en we weten inmiddels dat podosomen bij de afbraak een essentiële rol spelen,” legt Iqbal uit. “Ook macrofagen – de vreetcellen in ons lichaam die het afval opruimen – maken gebruik van podosomen. Maar pas recentelijk is ontdekt dat veel meer cellen van dergelijke handjes gebruik maken, bijvoorbeeld cellen in het oog, endotheelcellen in de vaatwand en hersencellen. Die lijst wordt snel langer.”

Resultaten
De onderzoekers van het Radboud maken nu net als de Amerikanen gebruik van het muismodel. En dat heeft al bemoedigende resultaten opgeleverd. “THS is een ontwikkelingsstoornis”, vertelt Van Bokhoven. “Alle ziektesymptomen ontstaan waarschijnlijk omdat podosomen op een bepaald moment in de ontwikkeling niet goed functioneren. Bij de ontwikkeling van de muis hebben we inmiddels gekeken wanneer ‘ons’ podosomen-gen actief is en op welke plaatsen. Tussen dag 10 en 14 is het heel actief bij de ontwikkeling van het hart. Dat is een goede verklaring voor de hartproblemen bij patiënten met THS en het feit dat hartfalen en plotselinge hartdood relatief vaak voorkomen. Ook andere symptomen van THS kloppen goed met de activiteit van het TKS4 gen tijdens de embryonale ontwikkeling.”

“We hebben ook aangetoond dat TKS4 actief is in specifieke gebieden van het ontwikkelend brein,” voegt Iqbal toe. “Onlangs is beschreven dat podosomen ook een rol spelen in de synaptische spleet, een nauwe ruimte tussen twee zenuwcellen. Op die plaats worden de elektrische signalen omgezet in biochemische signalen, waarmee de afstand tussen beide zenuwcellen wordt overbrugd. Het kan toeval zijn, maar bij diverse THS patiënten is sprake van mentale retardatie. We denken dat de ontdekking van dit gen de rol van podosomen in diverse belangrijke ziektebeelden nadrukkelijk op de kaart zet. Een belangrijk nieuw veld voor onderzoek is nu opengelegd.”