Maar het virus vecht – middels natuurlijke selectie – terug.

Dat stellen Britse onderzoekers nadat ze het genoom van het virus onder de loep namen. Hun bevindingen zijn terug te lezen in het blad Molecular Biology and Evolution.

Mutatie
Om te begrijpen wat de onderzoekers precies hebben ontdekt, moeten we eerst even in het coronavirus duiken. SARS-CoV-2 is een RNA-virus. Het genoom van dit virus is opgebouwd uit vier zogenoemde nucleobasen: cytosine, guanine, adenine, en uracil, ook wel afgekort als C, G, A en U. Deze nucleobasen vormen weer basenparen, die uit twee nucleobasen bestaan, bijvoorbeeld: cytosine en uracil (afgekort: CU). In hun onderzoek richten wetenschappers zich op deze nucleobasen en de basenparen die zij vormen.


De wetenschappers bogen zich over meer dan 15.000 monsters van het virus die in verschillende delen van de wereld zijn verzameld. Vervolgens keken ze hoe vaak de vier nucleobasen (C, G, A en U) waaruit het virale RNA is opgebouwd, voorkwamen. Het levert een opmerkelijke ontdekking op. De onderzoekers stuitten namelijk op opvallend veel mutaties waarbij cytosine (C) is omgezet in uracil (U).

Basenparen
En die mutatie resulteerde weer heel vaak in het ontstaan van een basenpaar dat bestond uit uracil en uracil (UU). Dat toont aan dat eigenlijk voornamelijk de basenparen die oorspronkelijk uit cytosine en uracil (CU of UC) waren opgebouwd, muteerden. En dat zette de onderzoekers aan het denken. Want er is een menselijk eiwit dat virussen op deze manier kan muteren. “Het lijkt erop dat de mutatie niet onwillekeurig is,” stelt onderzoeker Laurence Hurst. “In plaats daarvan vallen wij het virus aan door het te laten muteren.”

APOBEC3
Het eiwit in kwestie wordt aangeduid als APOBEC3. “SARS-CoV-2 is een RNA-virus,” legt Hurst aan Scientias.nl uit. “In onze immuuncellen komt een eiwit tot uiting – APOBEC3 – dat zich bindt aan RNA – het herkent bepaalde sequenties – en vervolgens dienst doet als een enzym dat C omzet naar U.” Het eiwit richt zich daarbij met name op C’s die vergezeld gaan door een U. “Zo ontstaan dus veel UU-paren.” En wanneer het aangepaste virus zich kopieert, worden die aanpassingen ook gekopieerd en ontstaat dus een gemuteerde versie ervan.


Impact
Maar welke impact heeft die door ons veroorzaakte mutatie nu op het virus? De onderzoekers waren daar natuurlijk ook benieuwd naar. En ze bestudeerden het genoom nog eens. “Veel U’s maken het virus onstabiel,” zo stelt Hurst. “En vatbaar voor aanvallen door andere eiwitten in ons.”

Natuurlijke selectie
Het idee dat de mutatie het virus geen goed doet, wordt verder onderschreven door de ontdekking dat de mutatie niet zo vaak wordt doorgegeven en dus niet zo vaak voorkomt als je afgaand op het werk van APOBEC3 mag verwachten. Het suggereert dat natuurlijke selectie – de bekende survival of the fittest – roet in het eten gooit. “Wij schatten dat voor elke tien mutaties die we zien, er nog eens zes zijn die we nooit te zien krijgen, omdat deze gemuteerde virussen niet in staat zijn om zich te kopiëren,” aldus Hurst. “Mogelijk overleven virussen die te veel U’s in zich hebben, niet lang genoeg om zich te kunnen vermenigvuldigen.” En zo vecht het virus – middels natuurlijke selectie – terug.

Vaccin
Het onderzoek kan belangrijke implicaties hebben voor de ontwikkeling van vaccins, denkt Hurst. “Er zijn veel verschillende manieren waarop je een vaccin kan maken. Zo kun je een versie van het virus maken die niet zo heel goed functioneert. Zo’n aangepast virus kan wel een immuunreactie oproepen, maar kan zich helemaal niet gemakkelijk verspreiden.” Vaccins die zo’n aangepast virus bevatten, worden ook wel ‘levend verzwakte vaccins’ genoemd. “Op dit moment zijn er drie onderzoeksgroepen die (voor SARS-CoV-2, red.) deze weg zijn ingeslagen. Het probleem is echter dat je dan uit moet zoeken wat ervoor zorgt dat een virus niet meer zo goed functioneert. Natuurlijke selectie kan dat ons vertellen: als de natuurlijke selectie iets bevordert, is het waarschijnlijk goed voor het virus. Dus als je een levend verzwakt virus wil maken, moet je het juist andersom bekijken. Als natuurlijke selectie fel gekant is tegen de toevoeging van U, bouw dan meer U in. Eerder onderzoek wijst uit dat veel virussen weinig CG-basenparen hebben. Een ander eiwit van ons – Zinc Antiviral Protein, kortweg ZAP – valt CG-basenparen aan. SARS-CoV-2 heeft ook weinig CG-paren. Dus wij suggereren nu dat het inbouwen van meer U- en meer CG-basenparen veelbelovend is. Het virus is dan veel slechter dan het nu is en als we alleen de gebieden in het RNA aanpassen die verder geen invloed hebben op de eiwitten die het virus aanmaakt, dan richt de immuunrespons (die het levend verzwakte vaccin met zo’n aangepast virus erin, red.) oproept, zich nog steeds op de goede eiwitten.”

Maar het onderzoek heeft nog meer implicaties, die bovendien verder reiken dan SARS-CoV-2. Hurst denkt dan bijvoorbeeld aan ‘designer-genen’. “Wanneer we betere genen ontwerpen (bijvoorbeeld voor gentherapie of gebruik in het laboratorium) of juist verzwakte genen ontwerpen, gaan we er vaak vanuit dat wat het meeste voorkomt in de sequentie ook het beste is. Deze studie toont aan dat U (in het genoom van SARS-CoV-2, red.) soms heel vaak voorkomt, maar eigenlijk heel slecht is voor het virus. Dus in sommige contexten is het niet zo dat wat vaak voorkomt ook het beste is.”