Genmutatie ontdekt bij de Amish die beschermt tegen veroudering en leidt tot een langere levensduur.

Het is een primeur. Voor het eerst hebben onderzoekers een genetische mutatie ontdekt die beschermt tegen verschillende aspecten van veroudering. Dat is te lezen in het blad Science Advances.

Telomeren

Telomeren bevinden zich aan het uiteinde van chromosomen en beschermen ons DNA. Naarmate we ouder worden, worden deze telomeren korter: elke keer als een cel zich deelt, neemt de lengte van de telomeren af. Op een gegeven moment zijn de telomeren echter zo kort geworden dat een cel zich niet meer kan delen, veroudert en sterft. Het leidt onder meer tot ouderdomsziekten.

Langer gezonder leven
Het onderzoekspaper draait om een Amish-familie in Indiana die over deze genmutatie beschikt. De Amish met deze mutatie leven meer dan tien procent langer en hebben tien procent langere telomeren (zie kader) dan verwanten zonder de mutatie. Bovendien komt onder de Amish met deze genmutatie minder vaak diabetes voor. Ook lijken hun hart en vaten jonger en zijn hun slagaders flexibeler. “Ze leven niet alleen langer, maar blijven ook gezonder,” stelt onderzoeker Douglas Vaughan.

PAI-1
Maar hoe komt dat nu? De Amish met de genmutatie blijken relatief weinig PAI-1 te bezitten. Dit is een eiwit dat bij dieren in verband wordt gebracht met veroudering, maar waarvan onbekend was hoe het de veroudering van mensen beïnvloedde. Dit onderzoek geeft daar meer inzicht in. En biedt bovendien handvaten voor de behandeling van veroudering. Onderzoekers testen op dit moment namelijk een medicijn – TM5614 genoemd – dat de activiteit van PAI-1 afremt.

De genmutatie

Alleen de Amish in Berne, Indiana bezitten deze genmutatie. Ze verkregen deze toen twee boeren uit Zwitserland naar het gebied kwamen en twee van hun afstammelingen – die de mutatie bezaten – trouwden met mensen uit de Amish-gemeenschap. Vandaar dat we de genmutatie ook niet aantreffen in de Amish-gemeenschappen buiten Berne. Mensen met de mutatie worden gemiddeld 85 jaar oud en dus aanzienlijk ouder dan de andere Amish die gemiddeld zo’n 71 jaar oud worden.

Bloedingen
Onderzoekers kwamen de Amish-familie op het spoor toen een Amish-meisje haar hoofd stootte en bijna doodbloedde. Vervolgonderzoek wees uit dat het meisje een zeldzame aandoening had die te herleiden was naar een tekort aan PAI-1, veroorzaakt door twee gemuteerde kopieën van het PAI-q-gen. Toen Vaughan dat hoorde, was hij gelijk geïnteresseerd. Hij besloot uit te zoeken welk effect de ongebruikelijke PAI-1-mutatie had op het hart en de vaten van de Amish. Onderzoek wees uit dat onder de Amish-familie mensen waren met één en twee kopieën van het gemuteerde PAI-1-gen. De mensen met twee kopieën bleken last te hebben van de bloedingen. Maar mensen die één kopie van het gemuteerde gen bij zich droegen, niet. “Het werk in het lab en de wetenschap omtrent veroudering bleef maar wijzen op een verband tussen PAI-1 en veroudering zelf,” vertelt Vaughan. “We hadden in een eerder onderzoek onder muizen aangetoond dat een klein tekort aan PAI-1 beschermde tegen door veroudering ingegeven veranderingen. Zou dat ook voor mensen gelden? Nu hadden we een ongelofelijke unieke mogelijkheid om onze hypothese te testen.”

Eén of twee genmutaties
Het onderzoek wees vervolgens uit dat alleen mensen met één gemuteerd kopie van het PAI-1-gen beschermd waren tegen verschillende aspecten van veroudering. Deze mensen maken wel PAI-1 aan, maar dan ongeveer de helft minder dan mensen met twee ‘normale’ kopieën van het PAI-1-gen. Het verklaart waarom de onderzoekers het ook wel aandurven om mensen zonder deze genmutatie een medicijn te geven dat de activiteit van PAI-1 afremt. Zolang het medicijn de activiteiten van het eiwit maar niet helemaal stillegt, is gebruik ervan veilig (en zal het niet leiden tot de bloedingen die we wel zien bij de Amish met twee kopieën van het gemuteerde gen.

De eerste experimenten met het medicijn TM5614 zijn achter de rug en veelbelovend. De onderzoekers gaven het medicijn aan muizen die daarop tot wel drie keer langer leefden en beter beschermd waren tegen ouderdomsziekten. Ook is het medicijn al aan gezonde menselijke proefpersonen toegediend om de veiligheid ervan te toetsen. Binnenkort zal het medicijn getest worden onder mensen met overgewicht en diabetes type II (aangezien de genmutatie van de Amish ook van invloed is op hun insulineniveau). Daarnaast hoopt Vaughan ook het onderzoek onder de Amish voort te kunnen zetten. Zo wil hij nog uitzoeken of hun genmutatie ook beschermt tegen Alzheimer. Experimenten met muizen suggereren namelijk dat dat het geval is.