Het team heeft een slimme oplossing bedacht om de resistentie-mechanismen van bacteriën te bestrijden.

Wereldwijd overlijden er steeds meer mensen aan infecties. De oorzaak? Antibiotica-resistentie. Veel bacteriën worden ongevoelig voor antibiotica, waardoor het middel niet meer aanslaat. De cijfers zijn behoorlijk alarmerend. Zo blijkt dat er jaarlijks zo’n 700.000 mensen overlijden aan infecties die in de jaren zestig en zeventig van de vorige eeuw nog prima te behandelen waren met antibiotica. En daar moet nodig iets aan gebeuren. Onderzoekers hebben nu een veelbelovende resistentie-remmer ontwikkeld die de resistentie-mechanismen van bacteriën helpt bestrijden. “Spannende tijden,” aldus onderzoeker Nathaniel Martin.

Antibiotica-resistentie
Antibiotica zijn medicijnen die door een arts worden voorgeschreven als je een infectie hebt gekregen veroorzaakt door een bacterie. Het antibioticum doodt vervolgens de bacterie, of remt de groei. Het gaat echter mis wanneer antibiotica te vaak gebruikt worden. Bacteriën kunnen dan namelijk ongevoelig worden voor het middel. En dat gebeurt nu steeds vaker. Bacteriestammen worden in toenemende mate resistent tegen antibiotica waardoor we afstevenen op een situatie waarin veelgebruikte antibiotica nutteloos worden en sommige infecties niet of nauwelijks meer te behandelen zijn. De antibiotica-resistentie heeft verschillende oorzaken. Zo worden de medicijnen massaal en dikwijls verkeerd gebruikt (zie kader). “Het risico van het onjuist of te vaak gebruiken van antibiotica is dat bacteriën zo de gelegenheid krijgen om zich aan te passen en op die manier resistent worden,” legt Martin aan Scientias.nl uit. “Resistentie is een natuurlijk fenomeen. Maar door het gebruik van antibiotica te beperken tot alleen de gevallen waarin het echt nodig is, is het mogelijk om de ontwikkeling van de resistentie te beperken of uit te stellen.”


Verkeerd gebruik van antibiotica
Wanneer antibiotica te kort worden gebruikt, zijn de ziekmakende bacteriën nog niet allemaal dood. De bacteriën die het best bestand zijn tegen het medicijn blijven over en zullen zich gaan vermenigvuldigen. Hierdoor vindt selectie plaats van bacteriën die steeds beter tegen antibiotica kunnen: resistentie! Gebruik je antibiotica teveel, dan kan dat ook weer leiden tot resistentie. Als er constant antibiotica aanwezig zijn, wordt het lichaam niet volledig bacterie-vrij. We komen met zoveel bacteriën in aanraking dat er altijd wel eentje tussen zit die toevallig beter tegen het antibioticum kan.

Nieuwe antibiotica
De antibiotica-resistentie is een groot probleem aan het worden en zal – als er niets gebeurt – in de toekomst talloze slachtoffers gaan eisen. “Tegen 2050 kan het aantal jaarlijkse doden oplopen tot tien miljoen als er geen serieuze investeringen en innovaties plaatsvinden,” waarschuwt Martin. Toch worden er maar weinig nieuwe soorten antibiotica gefabriceerd (slechts drie nieuwe klassen in de afgelopen vijftig jaar), terwijl daar juist zo’n behoefte aan is. Momenteel zijn er maar drie grote farmaceutische fabrikanten die nieuwe antibiotica ontwikkelen. Het leeuwendeel is ontdekt vanaf het midden van de jaren ’40 tot begin jaren ’70. In deze periode zijn veel natuurlijke antibiotica gevonden – dikwijls antibacteriële stoffen die voorkomen in de bodem – die relatief eenvoudig bewerkt konden worden tot geneesmiddel. Mede omdat de ontwikkeling moeilijker werd, begon de farmaceutische industrie zich meer te richten op de bestrijding van andere ziekten zoals kanker. “De ‘makkelijk te vinden’ antibiotica zijn allemaal in de jaren vijftig en zestig ontdekt,” legt Martin desgevraagd uit. “Tegenwoordig is het moeilijker om een nieuw antibioticum te vinden en te ontwikkelen. Bovendien is er een financieel probleem. In tegenstelling tot geneesmiddelen voor chronische ziekten en kanker die duur zijn en langdurig worden gebruikt, zijn antibiotica goedkoper en worden slechts voor een periode van een week of tien dagen ingenomen. Bedrijven richten zich eerder op gebieden met het grootste rendement op de investering. En antibiotica bieden momenteel geen goed vooruitzicht op winst.”

Nieuw ontwikkelde antibiotica doden resistente bacteriën waaronder de vancomycine-resistente enterokok (VRE), een darmbacterie. Afbeelding: Onderzoeksgroep Nathaniel Martin

Resistentie-remmer
De onderzoekers besloten het in de studie over een andere boeg te gooien. In plaats van te zoeken naar nieuwe antibiotica, richt het team zich op het resistentie-mechanisme van de bacteriën. En nu hebben ze een veelbelovende oplossing gevonden om deze weerstandsmechanismen uit te schakelen. “Sommige gram-negatieve bacteriestammen hebben een extra buitenmembraan dat kan voorkomen dat antibiotica de cel binnendringen,” legt Martin uit. “Ons huidige werk is erop gericht om dit buitenmembraan te verstoren en zo de bacteriën weer gevoelig te maken voor antibiotica.” In een andere benadering ontwikkelden de onderzoekers een nieuwe klasse van molecuulremmers die agressieve resistentie-enzymen blokkeren. Laboratoriumstudies laten zien dat conventionele antibiotica in combinatie met deze nieuwe remmers resistente bacteriën kunnen doden.

Makkelijker?
De vraag is natuurlijk of het misschien makkelijker is om ons in het vervolg op de resistentie-mechanismen van bacteriën te richten dan om nieuwe antibiotica te vinden. “Ik denk niet dat het noodzakelijkerwijs eenvoudiger is,” zegt Martin. “Maar het biedt wel de mogelijkheid om nieuwe manieren te ontwikkelen die de antibiotica-resistentie tegengaan. Zoals de beroemde Nederlandse voetballer Johan Cruijff zei: ‘elk nadeel heb zijn voordeel’. Als we de opkomst van nieuwe resistentie-mechanismen nauwlettend volgen en deze op moleculair niveau begrijpen, kunnen we ze misschien ook benutten.”


Giftig
Naast deze aanpak heeft Martin ook organische chemie toegepast om conventionele antibiotica structureel te wijzigen, waardoor ze beter en veiliger werken. Zo wist zijn onderzoeksgroep een bepaald soort antibiotica – de polymyxine-klasse – minder giftig te maken. ”De polymyxinen zijn heel belangrijke antibiotica omdat ze tot de weinige opties horen die artsen nog hebben bij de behandeling van infecties die nauwelijks reageren op medicijnen. Een nadeel is echter hun hoge niertoxiciteit. Onze nieuwe, minder giftige halfsynthetische polymyxinen kunnen dit probleem omzeilen.”

“We moeten het verbazingwekkende historische succes van antibiotica op basis van natuurlijk voorkomende kleine organische moleculen niet negeren”

Alternatieven
Ondertussen zijn er ook nog andere alternatieven in omloop. Denk bijvoorbeeld aan de faagtherapie; een intrigerende aanpak voor het opruimen van infecties met kleine virussen die zich specifiek op bacteriën richten. “Er zijn ook inspanningen om zogenaamde ‘biologische geneesmiddelen’ te ontwikkelen op basis van grote antilichaam-moleculen die zich selectief op bacteriële cellen kunnen richten,” somt Martin op. “Zowel faagtherapie als de biologische geneesmiddelen zijn veelbelovend, maar er is nog veel werk te doen om hun brede toepasbaarheid aan te tonen. Ondertussen moeten we het verbazingwekkende historische succes van antibiotica op basis van natuurlijk voorkomende kleine organische moleculen niet negeren.”

Binnenkort gaat het vervolgonderzoek met de remmers van start. “We zullen in de komende maanden gaan beoordelen hoe effectief onze nieuwe antibiotica en de resistentie-remmers zijn bij behandeling van infecties bij dieren,” legt Martin uit. “Dit is een grote stap, omdat een antibioticum dat werkt bij een dier ook een redelijk goede kans maakt om ook bij mensen aan te slaan.” Langzaam maar zeker ontstaan er zo nieuwe manieren om de antibiotica-resistentie een halt toe te roepen. En of dat ooit helemaal gaat lukken? “Ik heb vertrouwen in het vermogen van de wetenschappelijke gemeenschap,” zegt Martin. “De huidige economische realiteit biedt echter minder reden tot optimisme. Met het ‘laaghangende fruit’ al geplukt, zijn antibiotica gewoon minder interessant geworden. Maar als er nieuwe economische modellen komen die bedrijven een reden geven om zich weer op de ontwikkeling van antibiotica te storten, kan dit het onderwerp wellicht nieuw leven inblazen.” Martin roept overheden dan ook op om met stimulerende maatregelen op de proppen te komen die fabrikanten aansporen om zich op nieuwe soorten antibiotica te richten. “Met zulke maatregelen ben ik ervan overtuigd dat voldoende bedrijven en mensen wederom nieuwe antibiotica zullen ontwikkelen,” besluit Martin.