Verschillende topsporters raakten afgelopen week in opspraak. Ze werden betrapt op het gebruik van meldonium dat begin dit jaar op de dopinglijst verscheen. Wat doet het? En hoe helpt het de topsporter?

Toen de Letse chemicus Ivars Kalviņš begin jaren 80 van de vorige eeuw in het Instituut van Organische Synthese in Riga de nieuwe stof 3-(2,2,2-trimethylhydrazine)-proprionaat had gesynthetiseerd, kon hij niet bevroeden dat deze verbinding van koolstof met waterstof, zuurstof en stikstof, 35 jaar later zoveel stof zou doen opwaaien in de sportwereld. Hij en zijn collega’s meenden met de stof een nieuw en potent groeimiddel voor vee en kippen te hebben gevonden. Met dit doel voor ogen dienden ze in 1982 een patent in de Verenigde Staten in. Afgelopen week werd bekend dat een toenemend aantal topsporters het middel hadden gebruikt. Hun doel was waarschijnlijk ook om te groeien. In hun sport, wel te verstaan.

Meldonium
3-(2,2,2-trimethylhydrazine)-proprionaat, inmiddels beter bekend als het geneesmiddel meldonium, staat per 1 januari van 2016 op de dopinglijst van het WADA, het Wereldantidopingagentschap. Tennisster Maria Sjarapova biechtte op dat haar dokter het middel zo’n tien jaar terug had voorgeschreven omdat ze naar eigen zeggen “vaak ziek was, een tekort aan magnesium had, haar ECG uitslagen niet helder waren, en vanwege de aanwezigheid van diabetes in haar familie”. Een dag later was het de beurt aan schaatser Pavel Koelizjnikov en inmiddels dagelijks breidt het peloton meldonium-betrapten in de sport zich uit. Of ze dezelfde klachten als Sjarapova hadden, is onduidelijk.
De betrapten vormen een topje van de ijsberg want het wordt duidelijk dat de laatste jaren, toen meldonium nog niet als dopingmiddel werd beschouwd, veel meer sporters het middel tot zich namen. Een voorpublicatie in het British Journal of Sports Medicine suggereert dat bijna één op de tien deelnemers aan de Europese Spelen in Baku vorig jaar meldonium gebruikte. Bij 8,7 procent van de deelnemers aan dit sportevenement werden duidelijke sporen van het middel in de urine gevonden.

Veel van de sporters die betrapt zijn op het gebruik van meldonium komen uit de voormalige Sovjet-Unie. Afbeelding: Russian Federation / Mnmazur (via Wikimedia Commons.

Veel van de sporters die betrapt zijn op het gebruik van meldonium komen uit de voormalige Sovjet-Unie. Afbeelding: Russian Federation / Mnmazur (via Wikimedia Commons.

Voormalige Sovjet-Unie
Onder de betrapten van afgelopen week bevinden zich veel sporters uit de voormalige Sovjet-Unie. Dat is niet zo gek, omdat meldonium als geneesmiddel enkel geregistreerd en als zodanig voorgeschreven wordt in die regio. Het Letse farmaceutische bedrijf Grindex brengt meldonium onder een keur aan exotische namen als Idrinol, Medatern, Melfor,  Midolat, Mildronate, Mildroxyn, Metamax, Methyldronat, Metonat, Trizipin, Vazomag, Vazonat en Vazopro op de markt in Letland, Rusland, Oekraïne, Georgië, Kazachstan, Azerbeidzjan, Wit-Rusland, Oezbekistan, Moldavië en Kirgizië. In Europa en de Verenigde Staten is het middel niet goedgekeurd door de geneesmiddelenbureaus ter plaatse, de EMA en de FDA.

Pijn op de borst
Op haar website vermeldt Grindex dat “vanwege zijn unieke werking Mildronaat/meldonium breed wordt ingezet voor de behandeling van verschillende hart- en vaatziekten, en ook voor het verbeteren van de inspanningscapaciteit van gezonde mensen tijdens lichamelijke en mentale overbelasting én tijdens revalidatie.” De site verwijst daarbij naar één serieuze klinische trial uit 2010 waarin het effect van Mildronaat op een gerandomiseerde en dubbelblinde manier is getest in 317 patiënten van rond de 60 jaar met stabiele pijn op de borst. In het artikel geven de auteurs aan dat de klinische studies met Mildronaat daarvóór vaak terloops uitgevoerd waren, in één onderzoekscentrum en met een kleine groep patiënten. Bij deze studie waren daarentegen maar liefst 37 medische centra in Letland, Litouwen, Rusland en Oekraïne betrokken.
Echt spectaculair zijn de resultaten niet. De patiënten deden een fietstest die ze gemiddeld genomen zo’n zes minuten volhielden en waarbij ze maximaal 100 Watt trapten. De patiënten werden in twee groepen gesplitst; de ene helft slikte een jaar lang meldonium, de andere een neppil. Een jaar later bleek dat de patiënten die meldonium hadden gekregen het bijna een minuut langer volhielden tijdens de fietstest en acht Watt meer trapten. De neppil gaf daarentegen geen verbetering in de fietsprestatie.

“Opvallend is dat sporters uit heel verschillende disciplines meldonium tot zich blijken te nemen. Hoe hebben zij baat bij het gebruik van het middel?”

Russische literatuur
De vraag die het gebruik van meldonium bij zoveel topsporters oproept is hoe zij baat kunnen hebben bij een geneesmiddel als meldonium. Opvallend is dat sporters uit heel verschillende disciplines meldonium tot zich blijken te nemen. Tot de gepakten horen, naast een tennister en een schaatser, een marathonloper en een 1500 meter loopster, een wielrenner, een volleyballer, een bi-atleet, maar ook een kunstrijdster. Op de Europese Spelen in 2015 zaten tussen de gebruikers ook taekwondoka’s, worstelaars, zwemmers, boksers, turners en schermers.
De gezondheidseffecten van Mildronaat die Grindex op zijn website noemt, zijn divers en niet geheel eenduidig: het middel “beschermt cellen tegen ischemie (onvoldoende doorbloeding) in patiënten met pijn op de borst, met hartfalen en met een gestoorde doorbloeding van de hersenen. Ook verbetert het de lichamelijke capaciteit en mentale functie tijdens ischemie en in gezonde mensen.”
Deze uitspraken vragen om een gedegen wetenschappelijke onderbouwing, maar die lijkt volledig te ontbreken. Wie op Pubmed meldonium intikt krijgt 193 resultaten te zien. De helft daarvan is in de Russische taal geschreven. De lijst suggereert een grote verscheidenheid aan effecten van meldonium: een beter herstel na een hartinfarct, vermindering van langdurige leverontsteking, een betere stofwisseling in hartpatiënten in de strenge winter, bescherming tegen geheugenachteruitgang door stress in ratten, in combinatie met zoutbaden een betere vaatfunctie in jongeren met een te hoge bloeddruk in een herstellingsoord, een afname van de piekermomenten in hartpatiënten, minder amyloidvorming en achteruitgang van cognitie in een muismodel van Alzheimer, een betere sexuele prestatie en meer bewegingsactiviteit van de spermacellen in varkens, en ga zo maar door. Ivars Kalviņš lijkt wel een wonderstof gemaakt te hebben.

Op de Europese Spelen in 2015 zaten tussen de gebruikers van meldonium ook zwemmers.

Op de Europese Spelen in 2015 zaten tussen de gebruikers van meldonium ook zwemmers.

Van vet naar glucose
Veel van de effecten van meldonium worden toegeschreven aan een verandering van de stofwisseling in het lichaam. Simpel gezegd zorgt meldonium ervoor dat de verbranding van vetten geblokkeerd wordt waardoor het lichaam wordt gedwongen om voor suiker, in de vorm van glucose, als brandstof te kiezen. “Dat is efficiënter”, vertelt Matthijs Hesselink, hoogleraar bewegingswetenschappen aan de universiteit van Maastricht. “De verbranding van glucose levert per zuurstofmolecuul meer energie in de vorm van ATP op dan de verbranding van vet.” Meldonium doet dat door de aanmaak van het linksdraaiende carnitine in de cel te blokkeren. Dit L-carnitine zorgt er normaal voor dat vrije vetzuren in de mitochondriën, de energiefabriekjes in de cel, worden geleid, alwaar ze verbrand worden en omgezet in energie. “Bij te weinig carnitine in de cel, komen de vrije vetzuren de mitochondriën niet meer in en hopen ze op in het cytosol. Dat geeft een signaal naar de cel dat ze glucose moet verbranden, want dat is de enige energiebron waar het hart dan nog toegang tot heeft”, legt Hesselink uit. Dat dit een gunstige aanpassing is voor een hart dat te weinig bloed en zuurstof aangevoerd krijgt, is wetenschappelijk redelijk onderbouwd in proefdierstudies, volgens Hesselink. Glucose kan namelijk, in tegenstelling tot vetzuren, ook anaeroob (zonder zuurstof) verbrand worden. “Patiënten met ischemische klachten hebben er baat bij om meer glucose te verbruiken, dus meldonium kan op deze manier voor hen nuttig zijn.”

“Het blijft bij gebrek aan wetenschappelijk bewijs gissen hoe meldoium baat kan hebben in gezonde topsporters en dan vooral in de duursporters”

Vegetariërs
In tegenstelling tot patiënten met hartproblemen krijgen gezonde mensen bij het sporten geen ischemie in het hart, zegt Daphne Merkus, universitair hoofddocent op de afdeling Experimentele Cardiologie in het Erasmus MC. Ze verwacht dat ook niet voor topsporters: “Door de training groeien met name de haarvaten mee in een sporthart. Dit zorgt ervoor dat de toevoer van bloed en zuurstof goed geborgd is tijdens inspanning, hoe zwaar die ook is.” Ook voor Hesselink blijft het, bij gebrek aan wetenschappelijk bewijs, gissen hoe meldonium baat kan hebben in gezonde topsporters, en dan vooral in de duursporters. “Tijdens een langdurige inspanning verbrandt een lichaam juist vet.” Hij verwijst naar patiënten die geboren zijn met een tekort aan CPT-1, het enzym dat zorgt dat L-carnitine vrije vetzuren in de mitochondriën brengt. “Deze mensen kunnen dus amper vetzuren verbranden en zijn voor 80 tot 90 procent aangewezen op glucose.” Vergelijkbaar met het effect van meldonium dus. Maar lekker sporten kunnen deze mensen niet. Hesselink: “Deze mensen zijn inspanningsintolerant, hebben al grote moeite met een stukje te wandelen.” Ook mensen die een tekort aan carnitine hebben – vegetariërs bijvoorbeeld, want carnitine zit met name in vlees – vertonen dezelfde verschijnselen. Toch ziet Hesselink, “maar volledig vanuit de theorie dan”, wel een scenario waarbij meldonium ook topsporters kan helpen. “Wanneer de vrije vetzuren niet in de mitochondriën gaan maar in het cytosol van de cel blijven, zullen ze PPARs activeren.” PPARs zijn transcriptiefactoren die de expressie van bepaalde genen in de cel reguleren. “Met name de PPARα activatie leidt tot een verhoogde expressie van genen die de oxidatieve capaciteit van de cel verhoogt om zowel suikers als vetten aeroob (met zuurstof) te verbranden.” Dit zorgt niet alleen voor een efficiëntere verbranding van glucose tijdens ischemie maar met name wanneer er voldoende zuurstof voorhanden is, zoals bij een gezonde getrainde sporter. “Want dan kan uit één glucosemolecuul ongeveer 18 keer méér ATP gevormd worden dan in de ischemische toestand”, aldus Hesselink. “De mitochondriën staan volledig op scherp en de verbrandingsmotor kan vol gas geven. Wanneer een duursporter dan stopt met meldonium blijft de verhoogde oxidatieve capaciteit nog een tijdje aanwezig. Door het snel opkrikken van de L-carnitine-niveaus door carnitine-pillen te slikken, is hij optimaal geprepareerd voor de verbranding van zowel vetzuren als glucose.”

“Het kan verkeren in de topsportwereld. Begin jaren ‘80 van de vorige eeuw was het toedienen van L-carnitine in zwang, juist om de prestatie te verbéteren. 35 jaar later is er een vloedgolf aan positief geteste sporters voor een product dat de aanmaak van carnitine juist remt”

Squadra Azzurra
Het door Sjarapova toegegeven tien jaar lange meldoniumgebruik doet echter vermoeden dat ze haar medicatieschema niet heeft aangepast volgens deze speculatieve route. Volgens Hesselink is er dan ook weinig reden te denken dat ze als sporter werkelijk baat heeft gehad bij het langdurig slikken van meldonium. En als geneesmiddel voor haar mogelijke diabetes, dat al helemaal niet. Hesselink: “Nee, dat zie ik niet zitten. Wij geven juist carnitine aan mensen om insulineresistentie en diabetes te voorkomen.”
Het kan verkeren in de topsportwereld. Hesselink: “Begin jaren ‘80 van de vorige eeuw was het toedienen van L-carnitine in zwang, juist om de prestatie te verbéteren. Zo zijn er nog steeds hardnekkige geruchten dat het Italiaanse voetbalelftal dat in 1982 wereldkampioen werd, zich van carnitine heeft bediend. 35 jaar later is er een vloedgolf aan positief geteste sporters voor een product dat de aanmaak van carnitine juist remt.”

Of het nu wel of niet werkt, er is een heuse run op meldonium ontstaan de afgelopen week. Op Internet zijn de prijzen voor een doosje met 40 pillen van 250 mg Mildronaat gestegen van 20 naar 35 Euro; na betaling wordt je bestelling op een wachtlijst gezet. Deze zomer, op 9 juni a.s., hoopt de dan 69-jarige Ivars Kalviņš de uitvindersprijs van het Europese patentbureau in de wacht te slepen. Zijn ontdekkingen worden geroemd voor hun maatschappelijk nut en economische baten. Mildronaat is één van Letlands meest succesvolle medische exportproduct met een geschatte omzet van 60 tot 70 miljoen Euro. Niet slecht voor een groeimiddel voor vee en kippen.