RNA-moleculen van slechts 21 tot 25 letters lang zijn cruciaal voor de cel.

DNA bevat de genetische recepten om eiwitten te maken. Deze recepten vormen slechts 1,5 procent van ons genoom. De overige 98,5 procent werd vroeger gezien als junk DNA, een lange DNA-tekst zonder betekenis of functie. Maar recent onderzoek heeft uitgewezen dat heel wat junk DNA toch een functie heeft. Onderzoekers van de Encyclopedie van DNA Elementen (ENCODE) berekenden dat ongeveer 80 procent van het genoom biochemische activiteit vertoont. Biochemische activiteit betekent echter niet automatisch dat dit DNA ook een biologische functie vervult. Naar schatting is 8 tot 15 procent van ons DNA functioneel.

DNA en RNA
Een groot deel van ons DNA wordt overgeschreven op RNA-moleculen. RNA lijkt sterk op DNA, maar er zijn enkele belangrijke verschillen. Ten eerste bestaat RNA uit één enkele streng letters, terwijl DNA is opgebouwd uit twee strengen die rond elkaar draaien in de bekende dubbele helixstructuur. Ten tweede heeft RNA een net iets ander alfabet dan DNA. Het vierletterige alfabet van DNA bestaat uit A, T, G en C. In het RNA-alfabet wordt de T vervangen door een U, een letter die overeenkomt met de base Uracil. En tenslotte bestaat de ruggegraat van RNA uit ribose-suikers (vandaar de R in RNA) terwijl DNA desoxyribose-suikers verkiest (wat de D in DNA verklaart).

Een menagerie aan RNA-moleculen
Wetenschappers hebben diverse soorten RNA ontdekt. Het boodschapper RNA (of messenger RNA, mRNA) brengt de recepten voor de eiwitten naar de eiwitfabrieken. Andere RNA-moleculen, zoals het transfer RNA (tRNA) en het ribosomale RNA (rRNA), helpen de eiwitfabrieken tijdens het productieproces. Daarnaast zijn er diverse RNA-moleculen met een regulerende functie, zij zorgen ervoor dat de cel de juiste eiwitten op het juiste moment produceert. In dit artikel stel ik je voor aan microRNAs, kleine moleculen met een grote impact op de cel.

Een microRNA voor en na de verwerking door bepaalde eiwitten. Afbeelding: Jente Ottenburghs (op basis van het artikel van He & Hannon uit 2004).

Ontdekking
Wetenschappers ontdekten de eerste microRNAs, lin-4 en let-7, in de rondworm Caenorhabditis elegans. Beide microRNAs zijn betrokken bij de embryonale ontwikkeling van deze kleine worm. De cellen van C. elegans doorlopen vier verschillende larvale stadia. Celdelingen in het eerste larvale stadium worden gecontroleerd door lin-4, terwijl let-7 een belangrijke rol speelt in de overgang van het laatste larvale stadium naar de volwassen vorm. Toen de onderzoekers deze microRNAs in detail bestudeerden, kwamen ze tot een verrassende conclusie. Deze moleculen waren geen eiwitten (zoals men verwachtte), maar kleine stukjes RNA niet langer dan 21 á 22 letters. Hoe kunnen zulke kleine moleculen de embryonale ontwikkeling in goede banen leiden? Verdere experimenten toonden aan dat de volgorde van de RNA-letters in lin-4 overeenkomt met het uiteinde van een eiwit-coderend gen, lin-14. De cel schrijft het recept van dit gen over op een boodschapper RNA dat verwerkt wordt door de eiwitfabrieken. Maar als het microRNA lin-4 actief is, zal de boodschap nooit vertaald worden naar een eiwit. Het korte RNA-molecuul bijt zich vast aan het uiteinde van het boodschapper RNA waardoor de eiwitfabriek het recept niet kan lezen. De inactivatie van het gen lin-14 door het microRNA lin-4 geeft aan dat het eerste embryonale stadium is afgerond. Het tweede stadium in de ontwikkeling kan beginnen. Het andere microRNA, let-7, vervult een gelijkaardige functie in het laatste larvale stadium door twee andere genen (lin-41 en lin-57) af te remmen.

Een overzicht van de microRNA-productie. Afbeelding: Jente Ottenburghs (op basis van het artikel van He & Hannon uit 2004).

microRNA productie
Sinds de ontdekking van microRNAs in C. elegans zijn wetenschappers steeds meer te weten gekomen over deze kleine moleculen. Zo weten we bijvoorbeeld in detail hoe de cel microRNAs maakt. Eerst wordt de DNA-sequentie van het microRNA overgeschreven naar een RNA-molecuul dat zich opvouwt als een haarspeld. Het eiwit Drosha, dat in de celkern aanwezig is, bindt aan deze haarspeld en knipt met behulp van een ander eiwit – Pasha – de uiteinden af. Het resultaat, een RNA-molecuul van ongeveer 70 letters, wordt vervolgens uit de celkern getransporteerd waarna een ander eiwit – Dicer – de haarspeld verwijdert. Uiteindelijk bindt het RNA-molecuul aan een Argonaute-eiwit en vormt zo het RISC-complex (RISC staat voor RNA-induced Silencing Complex). Het microRNA is nu klaar om zijn functie te vervullen.

Creatief
Wetenschappers zijn soms creatief in het benoemen van nieuwe moleculen. Argonaute-eiwitten zijn bijvoorbeeld vernoemd naar de octopus Argonauta argo. Wanneer Argonaute-eiwitten defect zijn in de zandraket (Arabidopsis thaliana) dan lijken deze planten op de tentakels van een octopus.

Evolutionair bewaard
Het eerste microRNA dat wetenschappers ontdekten (lin-4) is uniek voor wormen, maar het tweede microRNA (let-7) is ook aanwezig in het genoom van slakken, zee-egels, vliegen, muizen en mensen. Het voorkomen van dit RNA-molecuul in diverse evolutionaire groepen suggereert dat microRNAs cruciaal zijn voor de embryonale ontwikkeling van dieren. Wetenschappers vermoeden ook dat deze korte RNAs een belangrijke rol gespeeld hebben in de evolutie naar steeds complexere organismen. Ondertussen zijn al bijna 30 000 microRNA beschreven. De database van microRNAs (www.mirbase.com) bevat momenteel een lijst van 1881 microRNAs in het menselijk genoom. En het eerste microRNA in deze lijst? Dat is niet toevallig let-7.

Jente Ottenburghs promoveerde aan de Universiteit Wageningen waar hij onderzoek deed naar de evolutie van ganzen. Na een stage bij de wetenschapsredactie van de Volkskrant werkt hij nu als postdoc aan het Karolinska Institutet in Stockholm (Zweden). Meer weten over Jente? Neem een kijkje op zijn website. Recent kon je in een artikel van de hand van Jente al lezen hoe een genoom in kaart wordt gebracht. Nieuwsgierig? Klik hier! En hier kun je lezen hoe de genetische code precies werkt. En hier legt Jente uit waarom het nog niet zo gemakkelijk is om vast te stellen hoeveel genen de simpelste cel nodig heeft om te kunnen functioneren.