Zou COVID-19 dat ook doen?

Wie aan een infectieziekte denkt, denkt ongetwijfeld direct aan COVID-19. Maar dat is slechts de laatste in een lange rij van infectieziekten die in de afgelopen millennia in Europa – maar ook daarbuiten – hun tol hebben geëist. Zo heeft bijvoorbeeld ook tuberculose in de afgelopen 2000 jaar herhaaldelijk hard toegeslagen. En de impact daarvan zien we tot op de dag van vandaag terug in het genoom van Europeanen, zo schrijven onderzoekers in het blad American Journal of Human Genetics.

Het onderzoek
Tuberculose wordt veroorzaakt door de bacterie Mycobacterium tuberculosis. Eerder toonden onderzoekers al aan dat de kans dat mensen ernstig ziek worden na infectie door deze bacterie groter is als ze beschikken over twee kopieën van de genvariant P1104A. In het nieuwe onderzoek gaan de wetenschappers nog een stap verder en tonen ze aan dat deze genvariant in de afgelopen 2000 jaar enorm is teruggedrongen. Het is het resultaat van natuurlijke selectie, zo stellen ze.

De onderzoekers trekken hun conclusies nadat ze de genomen van meer dan 1000 Europeanen die in de afgelopen 10.000 jaar leefden, analyseerden. De P1104A-variant dook in de dataset van de onderzoekers zo’n 8500 jaar geleden voor het eerst in het hedendaagse Turkije op. Vanuit Turkije verspreidde de genvariant zich echter ook naar Centraal-Europa. Eenmaal daar aangekomen verspreidde de variant zich langzaam; rond 5000 jaar geleden beschikte minder dan drie procent van de Europeanen over de variant. Maar dat veranderde in de Bronstijd; het aantal Europeanen met de genvariant nam snel toe en bereikte zo’n 3000 jaar geleden een piek. Op dat moment beschikte naar schatting zo’n 10 procent van de Europeanen over de genvariant. Maar na de IJzertijd neemt het aantal Europeanen met deze genvariant sterk en consistent af, zo ontdekten de onderzoekers. En vandaag de dag beschikt nog maar 2,9 procent van de Europeanen over P1104A.

Natuurlijke selectie
De afname van het aantal Europeanen met twee kopieën van deze genvariant valt samen met de opkomst van M. tuberculosis in Europa. En is het resultaat van natuurlijke selectie. Hierbij verdwijnen nadelige eigenschappen uit de populatie doordat individuen met deze eigenschappen er niet of nauwelijks in slagen om nageslacht met dezelfde eigenschappen op de wereld te zetten. “Als je twee kopieën van deze variant in je genoom had zitten en Mycobacterium tuberculosis tegenkwam, had je een grotere kans om heel ziek te worden,” legt onderzoeker Gaspard Kerner uit. Wanneer tbc de kop opstak, waren mensen met deze genvarianten dan ook sterk in het nadeel; ze hadden een grotere kans om ernstig ziek te worden en – zeker in het verleden – dus ook een grotere kans om te overlijden. “Het viel dan ook te verwachten dat individuen met deze eigenschappen sneller zouden overlijden (nog voor ze geslachtsrijp waren) dan mensen zonder deze genvariant,” aldus Kerner. Het resultaat is dat de genvarianten ook niet worden doorgegeven en dus langzaam maar zeker uit een populatie verdwijnen. “Wat verrassender en opwindender was, was dat individuen met deze genetische predispositie pas in de afgelopen 2000 jaar sneller begonnen te overlijden. Het suggereert dat hoewel tbc waarschijnlijk meer dan 2000 jaar geleden al wel in Europa voorkwam, de ziekte pas 2000 jaar geleden vaker opdook en een echte belasting voor de Europeanen begon te worden.”

Populatiegenetica
“Wat mooi is aan deze studie is dat we populatiegenetica gebruiken om de geschiedenis van een epidemie te reconstrueren,” aldus onderzoeker Lluis Quintana-Murci. “We kunnen deze methode gebruiken om beter te begrijpen welke genvarianten in de laatste 10.000 jaar het sterkst zijn toegenomen – wat erop wijst dat ze heel voordelig zijn – en welke het sterkst zijn afgenomen – wat wijst op negatieve selectie.” Kerner onderschrijft dat. “Dit onderzoek is een soort proof-of-concept dat we varianten met een grote impact op onze gezondheid kunnen aanwijzen door de evolutionaire geschiedenis ervan met behulp van oud DNA te bestuderen. Het idee dat we deze analyse kunnen herhalen voor andere varianten waarvan we niet weten welke rol ze in ons immuunsysteem spelen, is opwindend.”

Het belang
Meer inzicht in hoe ziekteverwekkers – middels het proces van natuurlijke selectie – ons genoom veranderen, is volgens Kerner van cruciaal belang. “Het onthult hoe wij ons beschermen tegen infectieziekten en welke moleculen daarbij van fundamenteel belang zijn.” En hopelijk leidt het uiteindelijk ook tot behandelingen die de rol van deze moleculen – indien nodig – kunnen overnemen of de moleculen kunnen versterken.

Tuberculose heeft naar schatting in de afgelopen 2000 jaar wereldwijd meer dan 1 miljard sterftes veroorzaakt. En nog elk jaar sterven er 1,5 miljoen mensen aan tuberculose. Gevreesd wordt dat COVID-19 ertoe leidt dat tuberculose in de komende jaren nog veel dodelijker wordt.

COVID-19
“Hedendaagse mensen zijn de afstammelingen van degenen die veel narigheid overleefd hebben,” vertelt onderzoeker Lluis Quintana-Murci. “Klimaatveranderingen en grote epidemieën, waaronder de Zwarte Dood, de Spaanse griep en tuberculose.” De genoemde ziekten hadden een enorme impact op de populatie. En populatiegenetica toont nu aan hoe ze – via natuurlijke selectie – ook van impact konden zijn op ons genetisch materiaal. Het roept natuurlijk de vraag op of ook de pandemie waar we nu midden in zitten, ons genoom gaat veranderen. Kerner denkt van niet. “De huidige COVID-19-pandemie is in vergelijking met eerdere pandemieën best bijzonder, omdat deze een enorme impact heeft op de ouderen en niet zozeer op de jongeren. Aangezien ouderen genetisch gezien niet sterk bijdragen aan de volgende generaties, verwachten we niet dat deze pandemie een effect heeft dat we op genetisch niveau gaan zien. Wat wel interessant is, is dat sommige varianten die in het verleden door onze soort zijn geselecteerd, helpen in de strijd tegen COVID-19.” Kerner verwijst hierbij naar de van Neanderthalers afkomstige genvarianten waarvan eerder is aangetoond dat deze enige bescherming bieden tegen een ernstige vorm van COVID-19. “Dat we deze varianten – die we erfden van de Neanderthalers – in ons genoom hebben gehouden, wijst erop dat deze in het verleden ook van pas kwamen.”

Zwarte Dood
COVID-19 mag dan naar verwachting geen effect hebben op ons genoom; er zijn andere ziekteverwekkers die in het verleden wellicht – net als tuberculose – ons genoom hebben doen veranderen. Kerner denkt dan bijvoorbeeld aan de Zwarte Dood. “Op sommige plekken stierf bijna de helft van de populatie door de pest, dus je zou verwachten dat je daar een vergelijkbare evolutie ziet in genen die van invloed zijn op het verloop van deze infectie.” Hetzelfde geldt mogelijk voor ziekteverwekkers die Europese ontdekkingsreizigers aan het eind van de vijftiende eeuw naar Amerika brachten. “Over het algemeen geldt dat pandemieën die een grote impact hebben op een jonge populatie waarschijnlijk vergelijkbare consequenties hebben (als de tuberculose-epidemieën in Europa, red.).”

Kerner is in ieder geval nog niet klaar met de genoomveranderende ziekteverwekkers. “De volgende stap is om andere genvarianten die ook sterk in frequentie zijn afgenomen of toegenomen te onderzoeken en meer over deze genvarianten te weten te komen in de context van vroegere gebeurtenissen, zoals epidemieën. Mogelijk ontdekken we zo nog andere varianten die ons beschermen tegen infectieziekten.”