Kan dit vaccin, dat speciale afweercellen bevat, in de toekomst kanker genezen?

Eén op de drie mensen krijgt kanker. Ruwweg de helft van deze patiënten sterft momenteel aan de gevolgen van hun ziekte. Deze kankerepidemie blijft groeien en naar verwachting zal in 2030 de helft van de mensen vroeg of laat in hun leven te maken krijgen met de slopende ziekte. Wetenschappers van over de hele wereld zijn er daarom volop mee bezig methoden te bedenken om de ziekte eerder op te sporen en beter te behandelen. Alleen zo is het mogelijk het sterfpercentage fors terug te dringen. Een belangrijke nieuwe ontwikkeling in de behandeling van kanker is dendritische celtherapie. Tim Hutten promoveerde deze maand aan het Radboudumc op dit gebied. Hij deed onderzoek naar deze therapie en vertelde Scientias.nl er meer over.

Afbeelding: ErikaWittlieb/<a href="https://pixabay.com/en/soldier-british-general-war-army-1939385/" rel="noopener" target="blank">Pixabay</a>[/caption]

Afbeelding: ErikaWittlieb/Pixabay

Afweersysteem remmen of activeren
Dendritische celtherapie is een vorm van immunotherapie. Hutten legt uit dat zo’n therapie zich richt op het afweersysteem van de patiënt. Daarbij is het mogelijk het afweersysteem af te remmen of juist extra te activeren. Bij een auto-immuunziekte bijvoorbeeld is het afweersysteem overactief en kan een remmende immunotherapie helpen. Ook remmen artsen, om afstoting te voorkomen, op een vergelijkbare wijze het immuunsysteem in het geval van orgaantransplantaties. Bij kanker wil je juist het tegenovergestelde. Dan wil je het afweersysteem extra activeren. Hutten zegt: “Onderdrukken en activeren van het afweersysteem gebeurt vaak aan de hand van remmende en activerende eiwitten. Een tumor bijvoorbeeld, gebruikt remmende eiwitten om er zo voor te zorgen dat het afweersysteem hem niet opruimt. En nu zijn er bedrijven en onderzoekers die geneesmiddelen ontwikkelen om het effect van deze remmende eiwitten tegen te gaan. Zo herkent het afweersysteem de tumor beter en kan deze vervolgens de tumorcellen aanvallen. Het gebruik van het afweersysteem om kanker te verslaan noemen we anti-kanker immunotherapie.”

Cellen als therapie
Maar bij dendritische celtherapie gaan ze een stapje verder dan alleen het toedienen van geneesmiddelen. Zoals de naam al zegt, maken ze gebruik van dendritische cellen. Zo’n cel moeten we volgens Hutten zien als de generaal van ons afweersysteem. Zodra dendritische cellen opmerken dat er iets niet pluis is in ons lichaam, van een simpele infectie tot afwijkende of beschadigde cellen zoals bij kanker, eten ze deze op. Vervolgens presenteren ze een deel hiervan, een stukje eiwit, op hun celmembraan. Daarna gaat de dendritische cel naar een lymfeklier, op zoek naar zijn soldaten, de T-cellen. “Zodra de dendritische cel een T-cel tegenkomt waarop zijn eiwit precies past, activeert die specifieke T-cel. Deze staat vervolgens op scherp en gaat zich rap delen. Deze geactiveerde T-cel gaat daarna met zijn klonen op zoek naar de cellen die dat specifieke eiwit op hun oppervlak presenteren – in het geval van kanker de tumorcellen – en maken deze dan kapot.”

HLA-systeem
Al onze lichaamscellen, behalve onze rode bloedcellen, bevatten een groep zeer specifieke antigenen: de humane leukocytenantigenen (HLA). Antigenen zijn stoffen die het afweersysteem activeren. Het HLA-systeem is nodig voor het functioneren van ons afweersysteem. Het HLA-systeem zorgt er namelijk voor dat antigenen aan het afweersysteem gepresenteerd worden en zo de productie van T-cellen en antistoffen door afweercellen te stimuleren. De T-cellen en antistoffen maken vervolgens de lichaamsvreemde indringers onschadelijk. In het geval van een orgaan- of stamceltransplantatie wil je voorkomen dat er reacties optreden tegen het HLA-systeem van de patiënt. Hoe beter de antigenen van de donor en de ontvanger overeenkomen, dus hoe beter het HLA-systeem overeenkomt, hoe kleiner de kans is dat er afstoting plaatsvindt. In dat geval ziet het lichaam de donatie namelijk niet als indringer, maar als lichaamseigen. Ook is de kans kleiner op een omgekeerde afstotingsreactie. Afweercellen van de donor vallen dan de gezonde cellen van de ontvanger aan.

Van nature komen deze dendritische cellen voor in ons lichaam en wetenschappers kunnen er van alles mee. Hutten zegt: “Er zijn onderzoeksgroepen in Nederland en in de wereld die bijvoorbeeld vanuit het bloed van de patiënt dendritische cellen halen. Ze isoleren de cellen uit het bloed, beladen ze met tumoreiwitten naar behoefte en geven ze vervolgens terug aan de patiënt.” Maar het is ook mogelijk dendritische cellen uit het bloed van een gezonde donor te halen. Ook deze kunnen wetenschappers vervolgens beladen met tumoreiwitten naar behoefte en ze dan aan een patiënt geven. Hutten zegt: “Je moet in zo’n geval wel een redelijk overeenkomstig HLA-systeem hebben (zie kader). Dit probleem bestaat ook bij stamceltransplantaties. Daar zijn we altijd op zoek naar de perfecte match. Voor een dendritische celtherapie hoeft dit niet zo sterk te zijn als bij stamceltransplantaties, maar het moet wel in redelijke mate overeenkomen.” Naast het gebruik van patiënteigen dendritische cellen of dendritische cellen van een gezonde donor, kunnen wetenschappers ze tegenwoordig ook zelf maken. Hutten zegt: “Vanuit bloedstamcellen kunnen we verschillende soorten dendritische cellen maken. Wat we daarna doen, is de dendritische cellen in vitro, dus buiten het lichaam in speciale kweekflessen, beladen met een stukje eiwit van de tumor. Daarna geven we deze beladen dendritische cellen weer terug aan de patiënt.”

“Maar het is ook mogelijk om met een chemisch proces zelf eiwitten te maken.”

Maar voordat je een dendritische cel daadwerkelijk kunt beladen heb je eerst de noodzakelijke tumoreiwitten nodig. Hutten zegt: “Daar zijn verschillende methodes voor. Een van de mogelijkheden is het afnemen van een biopt van het tumorweefsel. Vervolgens kun je een zogenaamde tumorlysaat maken. Je maakt de tumorcellen dan kapot en zo komen de benodigde eiwitten vrij. Verder weten we uit onderzoek dat sommige tumoren specifieke eiwitten tot expressie brengen die in de rest van het lichaam niet voorkomen. Van leukemiepatiënten die een stamceltransplantatie gehad hebben bijvoorbeeld, weten we dat de kankercellen hele patiëntspecifieke eiwitten tot expressie brengen en het nieuwe gedoneerde afweersysteem herkent deze. Dit eiwit komt bijna altijd voor bij leukemie. In zo’n geval hoeven we geen biopt te nemen, maar kunnen we zo’n zelfgemaakt eiwit gebruiken om de dendritische cellen mee te beladen.” Naast leukemie zijn er ook voor andere soorten kanker eiwitten ontdekt die zeer specifiek zijn voor dat type kanker. Zo’n eiwit is bijvoorbeeld ontdekt voor melanoom, een zeer agressieve vorm van huidkanker. Onderzoek moet uitwijzen of er voor andere vormen van kanker vergelijkbare specifieke eiwitten bestaan.

Enkele afweercellen en rode bloedcellen </b> Afbeelding: skeeze/<a href="https://pixabay.com/en/blood-cells-cells-human-543484/" rel="noopener" target="blank">Pixabay</a>

Enkele afweercellen en rode bloedcellen onder een elektronenmicroscoop
Afbeelding: skeeze/Pixabay

Kanker verslaan
Wat onderzoek ook nog moet uitwijzen is vanaf welk stadium artsen dendritische celtherapie toe kunnen gaan passen. In theorie zou dit in een heel vroeg stadium al kunnen, maar we zouden misschien nog een stap verder kunnen gaan: preventie. Hutten zegt: “Momenteel zijn de afdelingen Tumorimmunologie, Genetica en Medische Oncologie van het Radboudumc in Nijmegen bezig met een studie waarbij ze kijken of een dendritische cel vaccinatie voorkomt dat mensen kanker krijgen. Deze mensen zijn dus (nog) geen patiënt. Maar ze hebben een zeer specifieke gen-mutatie, waardoor zij een sterk verhoogd risico lopen op het ontwikkelen van darmkanker. Zij worden dus preventief gevaccineerd. Dat onderzoek loopt en de onderzoekers zullen de patiënten lange tijd volgen om daarna vast te stellen of ze inderdaad geen darmkanker hebben gekregen, of in ieder geval minder risico liepen op het ontwikkelen van darmkanker. Ik ben heel benieuwd, en met mij vele anderen, wat daaruit komt. Het gebeurt niet veel dat ze gezonde mensen op deze manier vaccineren.” Maar naast een eventuele preventieve behandeling of een behandeling in een vroeg stadium, zou het natuurlijk mooi zijn als zo’n therapie ook zou werken voor mensen die in het laatste stadium van kanker zitten, met uitzaaiingen. Maar de mogelijkheden en de effectiviteit van dendritische celtherapie variëren mogelijk sterk per kanker. Hutten zegt: “Kanker is natuurlijk erg complex en geen enkele patiënt is hetzelfde. Het ligt net aan de mutaties die je hebt en om welk celtype het gaat. Heel veel factoren hebben invloed. Het is wel zo dat onderzoekers en artsen klinische studies vaak in een eindstadium uitvoeren, omdat die patiënten vaak geen andere mogelijkheden meer hebben. Theoretisch zou het kunnen dat de therapie uitkomst biedt voor deze groep patiënten, maar nu weten we dat nog niet.”

“Het is nu echt nog een beetje koffiedik kijken of het complementair aan elkaar is of dat het elkaar gaat vervangen.”

Wel is het zo dat dendritische celtherapie een belangrijk voordeel heeft ten opzichte van andere kankerbehandelingen: bijwerkingen. Die zijn er tot op heden nog amper. Hutten zegt: “Voor zover ik weet, blijkt uit alle studies dat het veilig is en dat er relatief weinig bijwerkingen zijn. De meest voorkomende bijwerking is koorts. Maar het ligt er natuurlijk ook aan hoe specifiek het eiwit is waarmee je de dendritisiche cellen belaadt. Als het eiwit minder specifiek is, en dus op meer cellen voorkomt, kunnen er meer of ernstigere bijwerkingen optreden. Dit noemen we het off-target effect. Hoe specifieker je target, hoe minder bijwerkingen. Maar iets van een afweerreactie zal altijd blijven.”

Afbeelding: Myriams-Fotos/<a href="https://pixabay.com/en/fever-thermometer-thermometer-fever-1935504/" rel="noopener" target="blank">Pixabay</a>

Afbeelding: Myriams-Fotos/Pixabay

Maar de therapie zal nog niet direct de huidige behandelingen van kanker, zoals bestraling en chemotherapie, aan de kant zetten. Hutten zegt: “Chemotherapie veroorzaakt snel veel schade aan de tumor, daarom gebruiken we het ook. Bestraling kan ook, afhankelijk van het soort kanker, erg effectief zijn. Wanneer je een tumor bestraalt, vernietig je al een hele bulk van de tumor. Daarnaast veroorzaakt bestraling allerlei processen in de tumor en die activeren dan gelijk het afweersysteem. Het zou daarom best kunnen dat dendritische celtherapie en bestraling complementair aan elkaar zijn. Misschien geeft de dendritische celtherapie na bestraling nog wel een extra boost aan het immuunsysteem, zodat het immuunsysteem ook de resten van de tumor opruimt. Het is nu echt nog een beetje koffiedik kijken of het complementair aan elkaar is of dat het elkaar gaat vervangen. Onderzoek moet dat nog uitwijzen.”

“Het zou kunnen dat de dendritische cellen van de patiënt zelf niet ‘fit’ genoeg meer zijn na bijvoorbeeld chemotherapie.”

Wel verwacht Hutten dat de therapie echt een verschil gaat maken in de strijd tegen kanker. Maar in welke vorm, en hoe de therapie er precies uit gaat zien, weet hij nog niet. Hij zegt: “Misschien halen we de dendritische cellen uit de patiënt, beladen ze met eiwitten en geven we ze vervolgens weer terug aan de patiënt. Maar het zou ook kunnen dat we de tumoreiwitten direct afleveren in de dendritische cellen van de patiënt via speciale pakketjes, zogenaamde nanodeeltjes. Dan hoeven we geen bloed af te nemen. Of misschien dus via een gezonde donor wanneer patiënten een stamceltransplantatie krijgen. Het zou kunnen dat de dendritische cellen van de patiënt zelf niet ‘fit’ genoeg meer zijn na bijvoorbeeld chemotherapie. Dan biedt een gezonde donor mogelijkheden. Maar er lopen ook studies naar artificiële dendritische cellen. Dan maken ze met een scheikundig proces de dendritische cellen zelf, met alles erop en eraan.”

Wist u dat?

Het maken van de perfecte dendritische cel voor dendritische celtherapie is monnikenwerk. Om deze te maken heb je speciale laboratoriumruimtes nodig: cleanrooms. Dit zijn hele dure ruimtes die, zoals de naam al zegt, extreem schoon zijn. Er zijn zelfs vrijwel geen stofdeeltjes te vinden. Dit allemaal om te voorkomen dat je de dendritische cellen ‘besmet’ met stofdeeltjes of micro-organismen, zoals bacteriën en schimmels. In deze cleanrooms kweken en beladen de wetenschappers de dendritische cellen handmatig. Dit is een extreem tijdrovend en duur proces. Momenteel proberen verschillende bedrijven dit proces te automatiseren, dus wellicht is het in de toekomst geen handwerk meer.

Wanneer artsen de therapie daadwerkelijk gaan inzetten in de kliniek durft Hutten niet te zeggen. Hij zegt: “In Nijmegen lopen momenteel twee klinische studies. Er loopt een onderzoek naar patiënten die behandeld zijn met een stamceltransplantatie van een donor. Dit is een fase één studie, dus de eerste klinische studie in mensen. Het tweede onderzoek is in de laatste fase en betreft onderzoek naar patiënten met huidkanker. In die fase moeten wetenschappers de effectiviteit aantonen. Na een fase drie klinische studie kunnen artsen de therapie misschien regulier gaan inzetten. Wel is het zo dat zorgverzekeraars nu al de behandelingen van de klinische studies vergoeden. Het is nu heel erg spannend wat er uit dat onderzoek komt. Wanneer we dendritische celtherapie echt gaan toepassen, geen idee. Hopelijk snel, maar dat durf ik niet te zeggen. Dat ligt aan de resultaten van de studies.” Maar onderzoek stopt nooit en wetenschappers proberen altijd behandelingen te verbeteren. Dus ook dendritische celtherapie. Hutten zegt: “Ik heb er alle vertrouwen in dat we in de toekomst beter dendritische cellen kunnen maken dan nu. We krijgen namelijk steeds meer inzichten in hoe een dendritische cel precies werkt. Hoe deze een T-cel activeert en wat je daarvoor nodig hebt. Zo kunnen we de therapie misschien verbeteren door bijvoorbeeld receptoren aan de dendritische cellen toe te voegen, of juist weg te halen.”

Deze therapie, die dus het eigen afweersysteem activeert en zo stimuleert de kanker zelf aan te vechten, passen artsen momenteel nog niet toe. Maar wellicht wel zeer binnenkort. Daarvoor moet onderzoek nog uitwijzen hoe artsen de behandeling met dendritische cellen het beste toe kunnen passen. Moeten we de dendritische cellen beladen met de noodzakelijke eiwitten in de patiënt zelf, of is het beter dat dit buiten het lichaam gebeurt? Of zijn dendritische cellen van een gezonde donor of artificiële dendritische cellen juist beter? Met deze vragen worstelen onderzoekers momenteel nog. Ook is er nog meer onderzoek nodig naar dendritische celtherapie in combinatie met huidige behandelingen tegen kanker, zoals chemotherapie en bestraling. Een belangrijk voordeel ten opzichte van die therapieën is dat dendritische celtherapie nagenoeg geen bijwerkingen heeft. Al met al is er binnen de wetenschap nog genoeg te doen op het gebied van dendritische celtherapie. Hutten zegt: “Ik denk ook zeker dat er nog ruimte is voor verbetering en uitbreiding van de therapie, maar we zijn al heel ver en ik geloof echt dat deze therapie verschil gaat maken in de strijd tegen kanker.”

Afbeelding: Parentingupstream/<a href="https://pixabay.com/en/hospital-labor-delivery-mom-840135/" rel="noopener" target="blank">Pixabay</a>

Afbeelding: Parentingupstream/Pixabay