Hoewel ze gedoemd leek om rond haar veertigste of vijftigste Alzheimer te krijgen, bleef de vrouw dankzij de mutatie tot na haar zeventigste cognitief gezond.

Tot die opmerkelijke conclusie komen onderzoekers in het blad Nature Medicine. De mutatie – in een gen dat APOE3 wordt genoemd – lijkt de vrouw dus tegen Alzheimer te beschermen. En die ontdekking biedt wellicht nieuwe mogelijkheden in de strijd tegen de ziekte.

Mutatie
De onderzoekers bestudeerden 1200 Colombianen die – door een specifieke mutatie in het gen dat codeert voor het eiwit preseniline 1 – een genetische aanleg hebben voor het ontwikkelen van Alzheimer. Bijna alle mensen met deze genmutatie ontwikkelen de ziekte al op jonge leeftijd, meestal kort na hun veertigste. Onder deze mensen bevond zich ook een vrouw waarbij sprake was van een opeenstapeling van amyloïden in het brein – een bekend kenmerk van Alzheimer – maar die geen symptomen van Alzheimer vertoonde. Hoe was dat mogelijk? De onderzoekers besloten het uit te zoeken en bogen zich over het genoom van de vrouw. Ze ontdekten dat de vrouw in aanvulling op de genmutatie die haar kans op Alzheimer aanzienlijk verhoogde, ook een zeer zeldzame mutatie in het gen APOE3 bezat.


Amyloïden en presenilines
In onze neuronen bevindt zich het eiwit Amyloïd Precursor Proteïne (kortweg APP). Dit eiwit is betrokken bij de groei en reparatie van zenuwcellen. Ons lichaam vervangt het eiwit regelmatig, waarbij het oude APP wordt afgebroken. Het eiwit preseniline speelt daarbij een belangrijke rol: het ‘knipt’ APP op. Dat opknippen kan op verschillende manieren gebeuren en die verschillende manieren resulteren in verschillende amyloïden, waarvan er twee – te weten amyloid-beta 40 en het nog giftigere amyloid-beta 42 – met Alzheimer worden geassocieerd. Zowel gezonde mensen als mensen met Alzheimer maken amyloïden – waaronder amyloid-beta 42 en -40 – aan. Maar pas als er sprake is van een opeenhoping (plaques) van deze schadelijke eiwitten, kunnen er cognitieve problemen ontstaan. Wat er precies voor zorgt dat sommige mensen dergelijke plaques ontwikkelen en anderen niet, is in veel gevallen onduidelijk. Anders is dat echter voor de 1200 Colombianen die binnen dit onderzoek zij onderzocht. Bij hen was sprake van een mutatie in het gen dat voor preseniline-1 codeert. Het resulteert erin dat deze eiwitten er de voorkeur aan geven om door het opknippen van APP het extra giftige amyloid-beta 42 te genereren. En dat zorgt ervoor dat deze mensen vaak al op jonge leeftijd Alzheimer ontwikkelen.

APOE3
Uiteindelijk bleef de Colombiaanse vrouw – terwijl anderen met dezelfde mutatie in het gen dat voor preseniline-1 codeert rond hun veertigste of vijftigste al Alzheimer ontwikkelden – met de mutatie in het APOE3-gen tot na haar zeventigste cognitief gezond. De onderzoekers vermoeden dan ook dat de mutatie in het APOE3-gen de vernietigende effecten van de mutatie in het gen dat codeert voor preseniline 1 bestrijdt. En de vrouw zo – ondanks de aanwezigheid van veel amyloïden in het brein, beschermd wordt tegen Alzheimer. “We hebben bewijs gevonden dat de mutatie (in het APOE3-gen, red.) ervoor zorgt dat het gen zich minder goed bindt aan specifieke suikers die heparan sulphate proteoglycans (HSPGs) worden genoemd en waarvan is aangetoond dat ze van cruciaal belang zijn voor de voortgang van de ziekte van Alzheimer,” zo vertelt onderzoeker Joseph Arboleda-Velasquez aan Scientias.nl.

Behandeling
De onderzoekers zijn hoopvol dat hun ontdekking meer inzicht kan geven in de ontwikkeling, behandeling en preventie van Alzheimer. En niet alleen voor mensen die de ziekte door een genetische aanleg krijgen. “We denken dat als deze mutatie de start van één van de meest agressieve vormen van de ziekte kan vertragen, het ook een enorm effect kan hebben onder mensen die door andere oorzaken aan Alzheimer lijden,” aldus Arboleda-Velasquez.

Antistoffen
Maar hoe zou een (preventieve) behandeling – gericht op dat APOE3-gen – er dan uit moeten zien? We vroegen het Arboleda-Velasquez. “We denken dat we de mutatie kunnen imiteren door ervoor te zorgen dat antistoffen zich in het gebied waar de mutatie is aangetroffen aan APOE3 binden.” En als het aan de onderzoeker ligt, wordt dat idee snel verder onderzocht. “We willen dat gaan testen met behulp van celmodellen.”


Of dit de grote doorbraak is waar we in de strijd tegen Alzheimer op hebben zitten wachten, is koffiedik kijken. Maar dat de ziekte in de nabije toekomst niet langer onbehandelbaar is, is volgens Arboleda-Velasquez heel aannemelijk. “Ik ben heel hoopvol. Wij – maar ook anderen – werken er hard aan.”