En hopen zo te achterhalen waarom de mensachtige het niet gered heeft.

Na duizenden jaren in grote delen van Europa en Centraal-Azië te hebben vertoefd, sterft de Neanderthaler (Homo neanderthalensis) zo’n 40.000 jaar geleden uit. Waarom de mensachtige het onderspit delft, is tot op de dag van vandaag onduidelijk. Jaren geleden wilden onderzoekers het nog wel eens wijten aan het vrij primitieve en onbeholpen gedrag van de oermensachtige. Maar de afgelopen decennia is wel duidelijk geworden dat de verschillen tussen de Neanderthaler en de enige mensensoort die het wél op aarde wist uit te houden – wij, de Homo sapiens – helemaal niet zo groot zijn. Zo hebben onderzoekers aangetoond dat Neanderthalers behoorlijk geavanceerde gereedschappen maakten, goed overweg konden met vuur, zowel op kleine als grote prooien joegen en zich zelfs bezig hielden met kunst en rituelen.

Gekweekte mini-hersenen
Op zoek naar een antwoord op de vraag waarom de Neanderthaler is verdwenen, wordt er vaak gekeken naar resten van Neanderthalers en archeologische vondsten. Op basis daarvan worden dan conclusies getrokken over het gedrag en de cognitieve vaardigheden van de Neanderthaler. Ook wordt er wel gekeken naar externe factoren, zoals veranderingen in klimaat, die de Neanderthaler op het randje van de afgrond kunnen hebben gebracht. Maar een Amerikaans onderzoeksteam heeft het onlangs over een heel andere boeg gegooid. Het team zoekt naar antwoorden in piepkleine Neanderthaler hersentjes die in het lab zijn gekweekt. Het doel? Vaststellen of er verschillen zijn tussen de hersenontwikkeling – en dus het functioneren – van Neanderthalers en moderne mensen.

Een schedel van een Neanderthaler. Afbeelding: Zde (via Wikimedia Commons).

Hoe werkt het?
Het onderzoeksteam – onder leiding van Alysson Muotri – vergeleek eerst het genoom van moderne mensen met dat van Neanderthalers, in een poging een aantal genen te identificeren die duidelijk verschillen. Dat lukte. En één gen sprong eruit: NOVA1. “NOVA1 is een hoofdregelaar die de expressie van honderden genen controleert,” zo vertelt Muotri aan Scientias.nl. Ook wij mensen hebben dit gen, alleen ziet het er bij ons net iets anders uit. Muotri en collega’s vroegen zich natuurlijk af of dit gen ten grondslag ligt aan verschillen tussen het brein van moderne mensen en Neanderthalers. Ze namen de proef op de som. Ze verzamelden enkele menselijke pluripotente stamcellen – dergelijke cellen kunnen uitgroeien tot elk gewenst type cel – en plaatsten het Neanderthaler-NOVA1-gen er met behulp van de CRISPR-technologie in. Vervolgens lieten ze die stamcellen uitgroeien tot een soort mini-hersentjes die hooguit 0,5 centimeter groot werden (zie kader). Die mini-hersentjes vergeleken ze met mini-hersentjes met daarin het menselijke NOVA1-gen. Er bleken verschillen te zijn. Zo bleek het neurale netwerk in de mini-hersenen van de Neanderthalers anders te zijn en ontstonden er minder verbindingen tussen neuronen.

Klein maar fijn
Dat de hersenen zo klein blijven, is waarschijnlijk te wijten aan het feit dat het ‘brein’ niet over bloedvaten beschikt en er op een gegeven moment problemen ontstaan met de verspreiding van voedingsstoffen. “Wij proberen dit probleem op te lossen door een bloedvatensysteem in het mini-orgaan te bouwen,” aldus Muotri. “Zo kunnen voedingsstoffen worden afgeleverd bij de binnenste cellen, waardoor deze zich kunnen blijven delen en vermenigvuldigen.” Dat zou in theorie dan leiden tot een groter mini-brein. “Grote vraag is echter of we een groter brein willen en nodig hebben.” Volgens Muotri heeft het bezitten van een miniatuur-versie van een brein verschillende voordelen. “Zo kun je bijvoorbeeld duizend van deze hersenen tegelijkertijd manipuleren.”

“We kunnen nu aantonen dat de ge-Neanderthaliseerde netwerken anders zijn dan die van moderne mensen,” vertelt Muotri. Maar wat de onderzoekers in dit stadium nog niet weten is of die verschillen ook impact hebben op het functioneren van het brein. Daarvoor is vervolgonderzoek nodig. Daarbij zal het mini-brein – middels een computer – aan een robot gekoppeld worden. Muotri legt uit: “We kiezen ervoor om te werken met een spin-achtige robot die zijn poten moet synchroniseren om in beweging te komen. We verzenden een elektrisch signaal van deze mini-hersenen naar een computer die het signaal omzet in actie: de robot gaat vooruit.” Het is natuurlijk leuk om te zien hoe een mini-Neanderthalerbrein een robot in beweging brengt. Maar het wordt pas werkelijk interessant als de robot ook weer feedback gaat geven aan het brein. Want hoe reageert het brein daarop? “De volgende stap zou zijn om de robot in een lastige omgeving te zetten, bijvoorbeeld een omgeving waarin deze niet vooruit kan. De robot stuurt dan een feedback-signaal naar het brein. We proberen dat te doen met behulp van optiogenetics (hierbij wordt licht gebruikt om specifieke neuronen aan- of uit te zetten, red.). Het gestimuleerde hersennetwerk zal nu op een andere manier reageren.” En hopelijk – door trial and error – tot een oplossing komen voor het probleem. Door zowel mini-versies van Neanderthaler-hersenen als menselijke hersenen aan een computer en robot te hangen, kan mogelijk onderzocht worden welke impact een bepaalde genvariant op het functioneren en aanpassend vermogen van het brein heeft. En heel misschien leidt het ons naar een cruciaal verschil in de manieren waarop de hersenen van de Neanderthaler en moderne mens werken.

Slag om de arm
Het is een heel andere, veelbelovende benadering van een oud vraagstuk. Maar we moeten niet vergeten dat dit onderzoek nog in de kinderschoenen staat. Zo is er tot op heden bijvoorbeeld geëxperimenteerd met slechts één genvariant. Muoti hoopt dat daar spoedig verandering in komt. “Ik denk dat we een model hebben gecreëerd waarmee we systematisch nieuwe Neanderthaler-genvarianten kunnen toevoegen en hun impact – zowel individueel als gecombineerd – vast kunnen stellen. De uitdaging is nu om deze verschillende varianten één voor één toe te voegen.” Daarnaast moeten we onthouden dat het resultaat van deze experimenten niet representatief is voor het Neanderthaler-brein. “Ook al slagen we erin om een aantal genetische mutaties tegelijkertijd te testen, dan zijn er mogelijk nog verschillende andere mutaties die ook van invloed zijn, maar door ons over het hoofd zijn gezien. Dus je moet op basis van deze data niet te snel conclusies trekken over de werkelijke netwerken die in de echte hersenen van Neanderthalers te vinden waren.”

Hier zie je een replica van een vingerbotje dat in Siberië is teruggevonden en toebehoort aan een andere mensachtige: Homo denisova. We vroegen Muotri of ook mini-hersenen van deze mensachtige zouden kunnen worden gekweekt. Maar dat blijkt lastig te worden. “Om de genomen te kunnen vergelijken en vast te kunnen stellen wat een specifieke soort uniek maakt, heb je eigenlijk het genoom nodig van meerdere individuen die tot één soort behoren.” Van Homo denisova hebben we dan ook te weinig genetisch materiaal. Afbeelding: Thilo Parg / Wikimedia Commons (Licentie CC-BY-SA-3.0).

Neuro-archeologie
Tegelijkertijd kan het werk van Muotri ongetwijfeld een bijdrage leveren aan ons begrip van de Neanderthaler. “Ik zie ons werk als het begin van een nieuwe wetenschappelijke discipline: neuro-archeologie,” vertelt Muotri. “Net als de traditionele archeologie, waarbij onderzoekers een stuk bot van een voorouder vinden nabij een vuur en zich voorstellen hoe het leven van die voorouder was – kookte hij boven het vuur of gebruikte hij het vuur om dieren op afstand te houden? – reconstrueren wij een deel van het neurale netwerk en vergelijken dat met wat we vandaag de dag over Neanderthalers en moderne mensen weten. Zo blijkt de neurale organisatie van de ge-Neanderthaliseerde mini-hersenen te lijken op de mini-hersenen die gegenereerd zijn met cellen afkomstig van mensen met autisme. Het is dan ook verleidelijk om te speculeren dat Neanderthalers – zeker in vergelijking met moderne mensen – geen optimale manier hadden om te communiceren en socialiseren. Net als archeologen zijn wij wellicht niet in staat om te achterhalen waarom de Neanderthalers uitstierven, maar ons werk leidt wel tot nieuwe bewijsstukken die huidige en nieuwe theorieën omtrent hun verdwijning vorm kunnen geven.”

Daarnaast kan het onderzoek van Muotri en collega’s ook meer inzicht geven in de cognitieve vaardigheden en problemen van moderne mensen. “Veel van de genetische veranderingen die ten grondslag liggen aan een dramatische verandering in de cognitieve vaardigheden van de mens zijn waarschijnlijk onderdeel van een soort evolutionaire ruilhandel, waarbij extra mentale vaardigheden ten koste gaan van andere zaken. Het recreëren van menselijke neurale netwerken met daarin Neanderthaler-genvarianten heeft waarschijnlijk dan ook medische relevantie, omdat het laat zien hoe selectiedruk geleid kan hebben tot ‘bijwerkingen’, zoals mentale stoornissen.”