Vorig jaar kon je online live zien hoe Josiah Zayner met CRISPR-Cas9 zijn eigen DNA aanpaste. Geniaal of gekkenwerk?

Het is november 2017 en onderzoeker en zelfbenoemd biohacker Josiah Zayner staat op het punt om geschiedenis te schrijven. Hij gaat voor het eerst proberen om menselijk DNA in vivo (dus in het lichaam) aan te passen. Als je moest raden waar dit experiment gesitueerd was, zou je misschien denken aan een groot universitair medisch centrum of een hoog aangeschreven onderzoeksinstituut. Maar niets is minder waar. Zayner bevindt zich in een klein kamertje dat in geen enkel opzicht op een lab lijkt en past vervolgens nonchalant – halverwege een online live uitgezonden lezing – de veelbelovende gentherapie CRISPR-Cas9 toe. Op zichzelf.

CRISPR-Cas9: hoe zit het ook alweer?
CRISPR-Cas9 is een veelbelovende gentherapie die het mogelijk maakt om het DNA van organismen heel nauwkeurig te wijzigen. Zo kunnen er specifieke genen worden uitgeschakeld of kunnen ongewenste stukjes DNA door een alternatief stukje DNA worden vervangen. In zekere zin hebben we de gentherapie te danken aan bacteriën, die het CRISPR-Cas-systeem al heel lang gebruiken om zich tegen virussen te beschermen. Dat gaat zo: zodra een virus (bacteriofaag) een bacterie binnendringt, verwerkt de bacterie het DNA van het virus in een bijzondere DNA-sequentie die CRISPR wordt genoemd. Dat staat voor Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats. Vervolgens maakt de bacterie RNA aan dat een kopie van het DNA van het virus bevat. Dat RNA wordt opgenomen door een enzym dat Cas wordt genoemd (een afkorting voor CRISPR-associated proteins). Deze enzymen laten zich door het RNA (dat ook wel guide-RNA wordt genoemd) naar het virus loodsen. Zodra Cas bij het virus is aangekomen, knipt het enzym het DNA van het virus in stukjes, waardoor het zich niet langer kan vermenigvuldigen. De bacterie is gered!

“Het is voor het eerst in de geschiedenis van de aarde dat mensen niet langer slaven zijn van de genen waarmee ze geboren zijn”

Op vergelijkbare wijze kunnen Cas-enzymen ook ingezet worden om (geleid door guide-RNA) een knip te zetten in een specifiek stukje DNA. Zodra dat enzym een specifiek stukje DNA heeft opgeknipt, zal de cel waarin dat DNA zich bevindt er alles aan doen om dat DNA weer te repareren. Maar vaak worden daarbij fouten gemaakt en ontstaan mutaties die ertoe leiden dat het gen dat uit het betreffende stukje DNA is opgebouwd niet meer functioneert. Zo kan de gentherapie dus gebruikt worden om specifieke genen uit te schakelen. Daarnaast is het ook mogelijk om met de gentherapie een ‘fout’ stukje DNA te vervangen. In dat scenario geef je het guide-RNA een alternatief stukje DNA mee. Zodra het Cas-enzym een knip heeft gezet in het DNA kan dit stukje DNA ertussen worden geplakt, zodat er een wenselijke DNA-sequentie ontstaat.

Spiergroei
Het experiment van Zayner richtte zich op uitschakeling van het Myostatine-gen. Dit is een gen dat de rem zet op spiergroei. Zayner injecteerde een stukje DNA dat het Cas9-eiwit en een op myostatine gericht guide-RNA herbergde in een spier in de onderarm en hoopte zo een aantal kopieën van dat gen het zwijgen op te leggen. Niet zozeer omdat hij uit was op spiergroei, maar vooral om de ontwikkeling van de therapie in een stroomversnelling te brengen, zo schrijft hij op zijn blog. “Het is voor het eerst in de geschiedenis van de aarde dat mensen niet langer slaven zijn van de genen waarmee ze geboren zijn. Terwijl ik dit schrijf, is de FDA (de Amerikaanse Food and Drug Administration, red.) bezig om de eerste behandeling van een mens met behulp van deze gentherapie goed te keuren. Dat gaat mij te langzaam; klinisch onderzoek loopt al sinds 2008. Ik wil dat versnellen. Ik wil dat mensen een keuze kunnen maken als het om hun genen gaat.”

Afbeelding: LaCasadeGoethe / Pixabay.

Effectiviteit en veiligheid
Biohacker Zayner presenteert zichzelf als een pionier: een voorvechter van knutselen met je eigen DNA, in je eigen woonkamer. Maar kan dat eigenlijk ook echt? Het is inmiddels januari 2018 en nog steeds is onbekend of het experiment van Zayner in extra spiergroei heeft geresulteerd. Laat staan dat we weten of het gen waar hij zich op richtte, daadwerkelijk is uitgeschakeld. “De effectiviteit van zijn aanpak: die zou ik eerst wel eens bewezen willen zien,” stelt ook Stan Brouns. Hij is microbioloog aan de TU Delft en doet onderzoek naar de mechanismen die bacteriën gebruiken om zich tegen virussen te wapenen (waaronder CRISPR). Ook bij het toekomstbeeld van Zayner – een wereld waarin mensen op eigen houtje aan hun DNA kunnen knutselen – heeft hij zijn twijfels. “Ik denk zelf dat je echt moet weten wat je doet om succesvol te kunnen zijn. Naast kennis heb je ook aardig wat apparatuur nodig en die vind je eigenlijk alleen op universiteiten of bij onderzoeksinstituten. Ik denk dan ook dat het in dit stadium voor de meeste mensen echt te moeilijk is om toe te passen.” Maar zelfs als je als leek op wonderbaarlijke wijze met de gentherapie uit de voeten kunt, moet je misschien nog eens goed nadenken of je dat ook echt wilt. “Ik heb ook mijn twijfels bij de veiligheid ervan,” aldus Brouns. Want wat als er ongewenste editing plaatsvindt en er op de verkeerde plek geknipt (en geplakt) wordt? “Dergelijke ongewenste mutaties kunnen bijvoorbeeld kanker veroorzaken.” Met zulke ongewenste effecten in het achterhoofd, is het advies van Brouns omtrent biohacking at home helder. “Ik kan het niemand aanraden om dit thuis te gaan doen.”

Beetje slimmer worden?

Met een thuiskit wat prutsen aan je DNA. Stel dat het mogelijk zou zijn, wat zou je dan doelgericht kunnen veranderen aan jezelf? Waarschijnlijk niet eens zo gek veel. “Aan heel veel eigenschappen liggen complexe genetische patronen ten grondslag,” aldus Brouns. De meeste van die patronen zijn nog niet eens helemaal in kaart gebracht. “Dus stel dat je thuis bijvoorbeeld een hyperintelligent kind wilt maken, dan zul je niet weten waar je moet beginnen.” Anders ligt dat wellicht voor ‘simpelere’ eigenschappen, “zoals oogkleur”. Maar zelfs dat, zo benadrukt Brouns “zou nog steeds heel lastig zijn”.

Ex vivo
Wie een beetje logisch nadenkt, zal zich wel in dat advies kunnen vinden. Want thuis experimenteren met een gentherapie die nog in de kinderschoenen staat en waar zelfs wetenschappers nog een hoop vragen over hebben? Dat is toch een behoorlijk risico. Maar misschien over een paar jaar? Als de gentherapie wat verder doorontwikkeld is? Mogen we dan handige thuiskits verwachten waarmee we ons eigen DNA naar eigen inzicht kunnen aanpassen? Brouns ziet het echt niet voor zich. CRISPR-Cas9 is namelijk niet zo gemakkelijk te versimpelen tot bijvoorbeeld een kant-en-klaar-pilletje dat eenieder thuis in kan nemen. “De grote uitdaging is de delivery: het toedienen en de CRISPR-Cas9 op de juiste plaats en in de juiste cellen krijgen. Dat gaat echt niet met een simpel pilletje.” Huidig onderzoek zet daar ook niet op in. Sterker nog: huidig onderzoek is meer gericht op ex vivo-toepassingen. Hierbij worden stam- of beenmergcellen buiten het lichaam aangepast, uitvoerig gecontroleerd en daarna pas teruggeplaatst. “Dat is veel gemakkelijker te controleren.” En bovendien waarschijnlijk een stuk veiliger dan in vivo-toepassingen. “Je hebt maar één cel nodig, die pas je aan en vermeerder je. Waarna je de cellen (nadat ze individueel zijn gecontroleerd, red.) terug kan plaatsen. De meneer die meer spiermassa wilde, moet heel veel cellen in zijn lichaam veranderen om een spierverandering te ondergaan en dan kan er zomaar één tussen zitten die een ongewenste verandering ondergaat.

Het door Zayner gepromote idee van een wereld waarin we onze genen de baas zijn, kan dus goed mislopen. En niet alleen op persoonlijk gebied, voor degenen die zich eraan wagen. Het knutselen met DNA door leken kan ook een flinke impact hebben op het wetenschappelijke onderzoek naar deze veelbelovende gentherapie, dat nog in volle gang is. “Het draagvlak voor de serieuze DNA-editing kan afnemen,” vreest Brouns. Zeker als het geknutsel thuis resulteert in ongewenste mutaties met verstrekkende gevolgen. Het zou het imago van deze door de natuur bedachte gentherapie – onterecht, want in het lab wordt er zorgvuldiger mee omgesprongen – een flinke deuk kunnen bezorgen. En dat zou eeuwig zonde zijn. “CRISPR-Cas9 is een geweldige vooruitgang voor de mens. Niet alleen voor ‘verbetering’ van de mens, maar juist ook voor genetisch onderzoek. We weten van heel veel van de 20.000 genen in ons lichaam nog steeds niet wat ze precies doen.” En doordat we individuele genen met CRISPR-Cas9 het zwijgen op kunnen leggen, kunnen we daar eindelijk meer duidelijkheid over krijgen. “Alleen daarom is deze gentherapie al van grote betekenis. Bovendien heeft deze ook grote voordelen voor de biotechnologie en industrie. Zo kunnen we sneller gewassen veredelen en ze zo bijvoorbeeld resistent maken tegen droogte of ziekten. De mogelijkheden zijn eindeloos.” Een goede reden om zorgvuldig met deze doorbraak om te gaan. En er thuis een beetje mee klooien, valt daar niet onder.