De chip herkent kankercellen in het bloed en gaat naar verwachting binnen een paar jaar een hoop levens redden.

Op dit moment zitten patiënten soms wekenlang in onzekerheid, wachtend op een diagnose. Daar lijkt nu verandering in te gaan komen, want het grootste onafhankelijke Europese onderzoekscentrum op het gebied van nano-elektronica en digitale technologieën, het Interuniversitair Micro-Elektronica Centrum (imec), heeft een doorbraak geboekt op het gebied van kankeronderzoek. Liesbet Lagae en haar team hebben bij imec een chip ontwikkeld die supersnel kankercellen in het bloed kan detecteren en het zo mogelijk maakt de diagnose binnen een kwartier te stellen. Met de vooruitzichten dat in 2030 de helft van de wereldbevolking vroeg of laat kanker ontwikkelt en met de kennis dat een vroege diagnose en snelle behandeling de beste prognose bieden, zou deze chip wel eens een heleboel levens kunnen gaan redden. Maar hoe werkt zo’n chip precies?

Biosensor

Een biosensor is een analytisch apparaat dat een biologisch element, zoals een bepaald type weefsel, micro-organismen, receptoren, enzymen etc. kan uitlezen met behulp van een fysicochemische detector. Zo kunnen biologische elementen bijvoorbeeld optisch, elektrochemisch of magnetisch gedetecteerd worden. Bekende voorbeelden van biosensoren zijn de glucosemeter die suikerziektepatiënten gebruiken om hun bloedsuikerspiegel te controleren of de DNA-microarray waarmee wetenschappers de aanwezigheid van genen van bacteriën kunnen analyseren. Daarna kunnen wetenschappers het DNA analyseren met DNA-sequencing. Dit is een proces dat het mogelijk maakt het volledige DNA letter voor letter uit te lezen.

Biofotonica-op-chip.
De chip is gebaseerd op siliciumfotonica. Met fotonica, een proces waarbij je optische fotonen elektrisch kan manipuleren, kun je grote hoeveelheden data in de vorm van licht transporteren op een snelle en energiezuinige manier. Wetenschappers ontdekten dat ze ook silicium kunnen laten samenwerken met licht: siliciumfotonica. Ondertussen kunnen wetenschappers een biocompatibel siliciumoppervlak maken en silicium op microscopische schaal bewerken. Zo kunnen wetenschappers tegenwoordig siliciumcomponenten vormen ter grootte van cellen! Wetenschappers kunnen duizenden siliciumcomponent kopieën op een chip plaatsen om ze allerlei taken te laten uitvoeren, zoals het vervoeren en analyseren van grote hoeveelheden data. Zo ook relevante medische signalen die van de cel komen. Dit was de start van een nieuw onderzoeksdomein: biofotonica-op-chip. Dit onderzoeksdomein groeit razendsnel en wetenschappers zijn in staat om steeds meer klinische functies te integreren in de chips. Dankzij siliciumfotonica kunnen deze klinische functies heel klein gemaakt worden zodat één chip meerdere taken kan uitvoeren. Lagae zeg: “Het is dankzij siliciumfotonica bijvoorbeeld mogelijk een microscoop op een chip te plaatsen, of een biosensor (zie kader) inclusief alle detectorcircuits. Ook kun je een chip ontwerpen die DNA-sequenties kan analyseren, op zoek naar afwijkingen. Verder is het mogelijk om cellen te tellen met cytometrie en is het mogelijk om chips beeldvormend medisch onderzoek te laten verrichten, zoals OCT (zie kader). Het is zelfs mogelijk een laser op een chip te plaatsen!” Kortom, siliciumfotonica maakt het mogelijk een chip te ontwikkelen waarop een volledig systeem geïnstalleerd is, van het verzamelen van data tot het verwerken ervan.

OCT
Optische coherentietomografie, afgekort OCT, valt onder beeldvormend medisch onderzoek. In tegenstelling tot MRI en CT, waarbij meerdere beelden uit verschillende richtingen combineren tot één 3D beeld, vormt OCT een 3D beeld uit beelden vanuit slechts één richting. Hiervoor schijnt de laborant een lichtbundel op het te onderzoeken weefsel. Het grootste deel van deze lichtbundel verstrooit gelijk, maar een deel dringt door in het weefsel en weerkaatst daar vervolgens op verschillende dieptes. Dit weerkaatsingspatroon wordt opgevangen en vervolgens vergeleken met de oorspronkelijke uitgezonden lichtbundel. Aan de hand van die informatie is het dan mogelijk om een beeld te reconstrueren. Technisch gezien lijkt het dus op echografie, alleen bij OCT weerkaatst er licht in plaats van ultrasoon geluid. Het voordeel hiervan is dat licht een kortere golflengte heeft dan ultrasoon geluid, wat resulteert in een veel hogere resolutie bij OCT in vergelijking met een echografie.

Lagae vertelt ons dat de kankerdetecterende chip momenteel twee belangrijke functies heeft: “De chip is in staat kankercellen te detecteren en ze vervolgens te sorteren.” Momenteel zijn er twee mogelijkheden om cellen te detecteren, namelijk aan de hand van een fluorescente marker of de uiterlijke kenmerken van de cel, de morfologie. Fluorescente markers zijn markers die hechten aan specifieke antilichamen, bijvoorbeeld antilichamen tegen kanker. Zodra cellen vervolgens oplichten, weet je dat ze een bepaald type antigen bij zich dragen en kun je ze dus karakteriseren als zijnde een gezonde lichaamseigen cel of kankercel. Maar cellen zijn ook te detecteren op basis van uiterlijke kenmerken. Kankercellen beschikken namelijk over andere morfologie dan gezonde lichaamseigen cellen. Het komt erop neer dat kankercellen een andere vorm en bouw hebben dan onze gezonde lichaamscellen. Zo hebben sommige kankercellen een grote onregelmatige celkern, of zelfs meerdere celkernen, in tegenstelling tot gezonde lichaamscellen die één kleine ronde celkern hebben. Ook kunnen kankercellen een andere vorm of grootte hebben dan gezonde lichaamscellen. Op basis van dit soort morfologische verschillen kunnen artsen kankercellen onder een microscoop herkennen en hun diagnose stellen.

Per cel doet de chip er ongeveer 100 microseconden (0,0001 seconde!) over om de cel in een specifiek kanaaltje te duwen.

De kankerdetecterende chip detecteert kankercellen op basis van zowel fluorescente markers als hun morfologie. Het enige dat de chip hiervoor nodig heeft, is een liquid biopsy (zie kader). Dit vloeibare biopt kan van verschillende soorten lichaamsvloeistof zijn, maar de kankerdetecterende chip gebruikt hiervoor bloed. In bloed zweven enkele lichaamseigen afweercellen, onze witte bloedcellen. Bij kankerpatiënten zijn deze ook in het bloed aanwezig, maar daarnaast zweven er bij deze patiënten ook kankercellen in het bloed die afkomstig zijn van de primaire tumor. Deze kankercellen zijn zelfs te detecteren in een heel vroeg stadium van de ziekte. Lagae legt ons uit hoe de chip te werk gaat: “De kankerdetecterende chip hangt een fluorescente marker aan de kankercellen en bekijkt de morfologie van alle cellen in het vloeibare biopt. Wanneer alle cellen in het vloeibare biopt gedetecteerd zijn, is het tijd om de cellen te gaan sorteren. Hiervoor is de chip uitgerust met een microfluïdica-schakelaar. Op deze schakelaar zitten kleine, stervormige verwarmingselementen waaruit talloze minuscule stoombelletjes omhoogkomen. Deze stoombelletjes genereren een drukgolf en dwingen de cellen, aan de hand van hun morfologische eigenschappen en de fluorescente markers,een bepaald kanaaltje in. Zo scheidt de kankerdetecterende chip de gezonden lichaamseigen cellen van de kankercellen.” Per cel doet de chip er ongeveer 100 microseconden (0,0001 seconde!) over om de cel in een specifiek kanaaltje te duwen. Het gehele proces om alle cellen in één milliliter bloed te detecteren en vervolgens te sorteren, duurt slechts vijftien minuten. Na die vijftien minuten kun je vrijwel zeker uitspraak doen of er iets met de patiënt aan de hand is of niet. Wanneer je gezond bent, kunnen er best één of twee kankercellen in het bloed circuleren, maar wanneer je kanker hebt zullen dit er honderden zijn. De chip lijkt dus met redelijk grote zekerheid binnen een kwartier te kunnen zeggen of iemand kanker heeft. Om wat voor kanker het vervolgens gaat kan een arts daarna laten analyseren. Als de chip namelijk alle cellen gesorteerd heeft, hou je een kanaaltje over met daarin de kankercellen en een kanaaltje met daarin de gezonde lichaamseigen cellen. Het kanaaltje met kankercellen kan de arts vervolgens laten analyseren in een genetisch laboratorium. Het DNA kan dan uitsluitsel geven over het type kanker, of er al sprake is van uitzaaiingen en zelfs welke therapie de meeste kans van slagen heeft bij de desbetreffende patiënt.

liquid biopsy

Een liquid biopsy, ofwel vloeibaar biopt is veel minder ingrijpend dan een weefselbiopt. Meestal maken artsen voor een vloeibaar biopt gebruik van een bloedstaal, maar een urine- of speekselstaal kan net zo goed als vloeibaar biopt fungeren. Naast het feit dat een vloeibaar biopt veel minder invasief voor de patiënt is, heeft het nog meer voordelen. Zo kan een arts een vloeibaar biopt zo vaak als nodig uitvoeren en zo de patiënt blijven volgen. In het geval van kanker, is het mogelijk om zo snel te detecteren of de tumor verandert. Daarnaast is het niet altijd mogelijk een weefselbiopt af te nemen, bijvoorbeeld bij een moeilijk bereikbare tumor. In zo’n geval kan een vloeibaar biopt uitkomst bieden.

Huidige obstakels
Op dit moment is het nog niet mogelijk om op basis van de chip alleen met volledige zekerheid te zeggen of iemand kanker heeft. Er is namelijk nog geen klinische ondergrens voor het aantal kankercellen dat in het bloed moeten circuleren om helemaal zeker te zijn van een diagnose. Het is duidelijk dat je gezond bent met één of twee circulerende kankercellen en dat je zeer waarschijnlijk kanker hebt met enkele honderden circulerende cellen. Maar welke diagnose stel je met enkele tientallen circulerende kankercellen, zoals misschien het geval is bij een heel vroeg stadium van kanker? De grenswaarde hiervoor is tot op heden niet vastgesteld en niet voor elke kanker hetzelfde. Dit is dus nog één van de obstakels in het ontwikkelen van een nog betere kankerdetecterende chip. De chip geeft nu dus slechts een snelle indicatie om vast te kunnen stellen of iemand misschien kanker heeft. Daarom is, na het analyseren van het bloed met de chip, vervolgonderzoek op basis van het DNA op dit moment nog nodig om uitsluitsel aan de patiënt te kunnen geven. Maar het feit dat je de cellen met de chip al verzameld hebt, maakt het doen van vervolgonderzoek wel heel makkelijk. Op dat moment duurt het nog ongeveer een week om het gehele DNA van de kankercellen te analyseren en de patiënt precies weet waar hij of zij aan toe is. Verder is het wel zo dat de chip al in een heel vroeg stadium van de ziekte, nog voordat MRI-scan dit kan, een goede indicatie kan geven. Vanaf het allereerste stadium van kanker beginnen kankercellen namelijk al in het bloed te circuleren. Maar vanaf dat moment duurt het nog even tot de tumor groot genoeg is om deze met een MRI-scanner op te pikken. De kankercellen in het bloed zijn veel eerder te detecteren. Dit maakt een zeer vroege diagnose mogelijk, waardoor patiënten eerder met een behandeling kunnen starten en een betere prognose hebben.

Afbeelding: deborabalves/<a href="https://pixabay.com/en/hospital-surgery-medical-health-721239/" rel="noopener" target="blank">Pixabay</a>

Afbeelding: deborabalves/Pixabay

Het feit dat de chip zo snel een indicatie kan geven en daarnaast erg goedkoop is, is daarom veelbelovend voor de toekomst. Aangezien deze kankerdetecterende chips waarschijnlijk hetzelfde pad gaan volgen als andere elektronische siliciumchips, zullen ze alleen nog maar goedkoper worden. Verder is het zo dat artsen vandaag de dag in het kankerweefsel moeten snijden om dezelfde accurate bevindingen te kunnen doen als de chip in de toekomst kan aan de hand van de circulerende kankercellen in een bloedstaal. En de manier waarop de chip de kankercellen verzamelt uit een vloeibaar biopt is vele male minder invasief dan het afnemen van een weefselbiopt. Dit betekent ook dat de testen vaak te herhalen zijn en je de tumor zo goed in de gaten kunt houden. Ook nadat een patiënt genezen verklaard is, kun je op een simpele manier blijven controleren of de patiënt nog kankervrij is.

Naast het probleem met het ontbreken van een ondergrens moeten ze bij imec nog een aantal andere obstakels overwinnen voordat de chip klaar is voor de markt. Lagae zegt: “Een chip is nog geen kant en klaar medisch toestel. Dit moet nog gebouwd worden. We hebben bewezen dat de technologie werkt op basis van laboratoriumtesten. Hiervoor hebben we de chip getest op zelfgemaakte bloedstalen van patiënten waarvan we precies wisten hoeveel kankercellen er precies in zaten. Maar dit hebben we nog niet voldoende klinisch aangetoond bij bloedstalen van kankerpatiënten waarbij we van tevoren niet weten hoeveel kankercellen er precies in circuleren. Daarna is het cruciaal dat we een toestel bouwen rond de chip dat altijd even goed werkt. Het moet niet zo zijn dat artsen soms geen diagnose kunnen stellen, omdat het toestel op dat moment even niet werkt. Een tweede uitdaging is toestemming krijgen om het toestel als zijnde een medische toestel naar de markt te kunnen brengen. Hiervoor is ongelooflijk veel klinische data nodig. Net als bij medicijnen moet het toestel door verschillende onderzoeksfasen heen voordat het goedgekeurd wordt.” Er zijn dus grote klinische studies nodig met grote groepen kankerpatiënten die hieraan mee willen doen.

Zo zouden we dus binnen een aantal jaar een chip kunnen hebben die ons in zeer korte tijd vertelt of we kanker hebben, waar we kanker hebben, in welk stadium we zitten, wat de meeste geschikte behandeling is en wat onze prognose is

Toekomstmuziek
Liesbet Lagae en haar team werken hard bij imec om de chip binnen 3 tot 5 jaar op de markt te kunnen brengen. In de medische wereld is het erg moeilijk om iedereen te overtuigen dat wat jij maakt beter is dan alle andere technieken. De arts zal de diagnose daarom nog steeds stellen op basis van het genetische vervolgonderzoek dat verricht is in een gecertificeerd genetisch laboratorium. Maar de techniek laat het wel toe om de chip verder te ontwikkelen zodat dit aanvullende onderzoek in de toekomst niet meer nodig is. Lagae zegt: “Onze wetenschappers zijn in staat het volledige DNA steeds sneller te analyseren op een chip. Momenteel duurt dit nog ongeveer een week in een genetisch laboratorium, maar wie weet kan dit over een paar jaar met onze chips wel binnen een uur.” Dankzij microfluïdica en biosensoren is het vervolgens mogelijk zo’n aanvullende DNA-test te integreren in de kankerdetecterende chip. Zo zouden we dus binnen een aantal jaar een chip kunnen hebben die ons in zeer korte tijd vertelt of we kanker hebben, waar we kanker hebben, in welk stadium we zitten, wat de meeste geschikte behandeling is en wat onze prognose is. En dat allemaal dankzij een goedkope chip die slechts een paar milliliter bloed nodig heeft om deze conclusies te kunnen trekken. Volgens Lagae is het de bedoeling dat zo’n uiteindelijke chip in de handen komt van medische specialisten, of zelfs huisartsen de testen gaan uitvoeren. Lagae hoopt dat de chip snel op de markt komt en medische experts deze accepteren. Zo kunnen Lagae en haar team bewijzen dat ze met deze techniek levens kunnen redden. Ze zegt: “Tenslotte hoop ik ten zeerste dat we effectief oplossingen kunnen bieden die het verschil kunnen maken voor patiënten met kankers die vandaag de dag, denk bijvoorbeeld aan pancreaskanker, heel moeilijk detecteerbaar en behandelbaar zijn.”