Niet alleen kunnen er nu veel openstaande vragen rondom botvorming beantwoord worden, het kan tevens leiden tot betere behandelingen van botaandoeningen.

Stel je eens voor dat met stamcellen uit jouw beenmerg in het lab een stukje botweefsel wordt gekweekt, waarna artsen gaan kijken welke medicijnen op jouw botten het gewenste effect hebben. Op die manier zou voor iedereen een behandelplan op maat gemaak kunnen worden, waarbij van tevoren al duidelijk is wat de beste aanpak kan zijn. Dat fraaie toekomstbeeld wordt langzamerhand werkelijkheid, nu onderzoekers verbonden aan de TU Eindhoven en Radboudumc het eerste deel daadwerkelijk hebben gerealiseerd. Want zij zijn er nu in geslaagd om uit menselijke stamcellen een levensecht stukje botweefsel te laten groeien.

Organoïde
De onderzoekers hebben diverse botcellen met elkaar verweven tot een zogenoemde ‘organoïde’; een miniorgaantje dat zelfstandig nieuw, hard botweefsel kan maken. Het betreft de eerste organoïde van bot; een vereenvoudigde versie van het origineel. Een knappe prestatie. “Deze creatie van een simplistisch botorganoïde is een geweldige eerste stap naar een compleet bot dat in het laboratorium wordt gemaakt,” zegt Sandra Hofmann, onderzoekster Bioengineering Bone aan de TU/e, in een interview met Scientias.nl. “We presenteren hiermee voor het eerst het volledige plaatje van botvorming.”

Botvorming
En dat laatste is van groot belang. Het is namelijk nog steeds grotendeels een raadsel hóe onze botten precies worden gevormd. Bot is een zeer complex materiaal waar enerzijds talloze cellen en processen op elkaar ingrijpen, en anderzijds een ingenieuze stellage (matrix) van collageen en mineraal die voor stevigheid zorgt. Over de afzonderlijke componenten is ondertussen al veel bekend, maar een samenhangend beeld ontbrak. Tot nu.

Hoe werkt het?
Wat we wel weten, is dat bij botvorming drie soorten cellen een hoofdrol spelen: osteoblasten (die botweefsel opbouwen), osteoclasten (die bot afbreken) en osteocyten (die de opbouw en afbraak van bot reguleren). “De meeste onderzoeken tot nu toe richtten zich op één van deze typen cellen, maar dat is geen goede weergave van echt weefsel,” zegt Hofmann. “Wij hebben stamcellen genomen en deze omgezet in twee van de drie celtypen die verantwoordelijk zijn voor botvorming en -regulatie, namelijk osteoblasten en osteocyten. We zien nu dat we uitsluitend met deze twee celtypen levensecht bot kunnen maken.”

Deze afbeelding toont het resultaat van de reconstructie- en segmentatieproces van 3D-elektronenmicroscopie van een klein deel van de botorganoïde. Op de afbeelding zijn veel cellen te zien (de verschillende kleuren) die allemaal met elkaar zijn verbonden en zo het osteocytnetwerk vormen. De cellen zijn ingebed in een collageen matrix (in turkoois). Afbeelding: Anat Akiva

En wat misschien nog wel belangrijker is: het systeem gedraagt zich ook precies als bot in een vroeg stadium. “Het eindresultaat lijkt sterk op het resultaat zoals we dat in de natuur zien,” zegt Hofmann. Beide type cellen produceren bovendien de eiwitten die ze nodig hebben voor hun functionaliteit. En zo geeft het onderzoek wetenschappers nu een ongekend inkijkje in hoe botten worden gevormd. “Met deze organoïde hebben we nu de mogelijkheid om parameters te veranderen,” vertelt Hofmann. “We kunnen bijvoorbeeld groeifactoren toevoegen en beschrijven wat en hoe groot het effect is op het proces van vroege botvorming, zowel op het niveau van cellulair gedrag als op de kwaliteit van het bot dat wordt gevormd.”

Mogelijkheden
Dat er nu een versimpelde weergave mogelijk is van de vorming van bot op moleculair niveau, biedt volgens de onderzoekers ongekende mogelijkheden. Want met dit meest complete 3D-model zijn de biochemische processen tot in ongekend detail te bestuderen. Daarmee kunnen veel openstaande vragen rondom botvorming worden beantwoord. “Een bot bestaat voor 99% uit collageen en mineralen, en de rest is eiwit”, legt professor Nico Sommerdijk van Radboudumc uit. “Wat is de rol van die eiwitten? Hoe ondersteunen ze de botvorming? Nooit eerder konden we op moleculair niveau de mijlpalen van dit proces bekijken.”

Botaandoeningen
Tegelijkertijd is het gekweekte bot heel geschikt voor het testen en ontwerpen van nieuwe behandelingen voor botaandoeningen. “Naast het begrijpen van hoe gezonde botten zich vormen, kunnen we ook de ontwikkeling van genetische botaandoeningen bestuderen en er cruciale punten voor de geneeskunde uitpikken,” stelt Hofmann. Zo kan de organoïde bijvoorbeeld meer inzicht verschaffen in osteogenesis imperfecta (ofwel ‘broze botten ziekte’), wat mogelijk kan leiden tot nieuwe behandelingen. Osteogenesis imperfecta is een genetische aandoening, waarbij iemands botten makkelijk breken. Je wordt er mee geboren en het genetisch defect beïnvloedt je botten gedurende je hele leven. “Bedenk dat de oorsprong van veel aandoeningen op moleculair niveau zit – en de behandeling dus ook,” zegt Anat Akiva, onderzoekster Cell Biology van het Radboudumc. “Feitelijk hebben we nu een simpel systeem in een betrouwbare omgeving waarin we kunnen porren en kijken hoe de botcellen reageren op de stimuli die we geven.”

Nieuwe wegen
De organoïde opent dus veel nieuwe wegen. “We hebben twee hoofddoelen,” zegt Hofmann. “Aan de ene kant het bestuderen van hoe verschillende botziektes ontstaan. Aan de andere kant willen we de organoïde gebruiken als een betrouwbaar model om bepaalde medicijnen voor botaandoeningen op een gepersonaliseerde manier te testen. De details waarmee we vroege botvorming in het laboratorium voor menselijke cellen kunnen recapituleren, doen ons geloven dat we hetzelfde kunnen doen voor ziek bot, met cellen die door patiënten worden gedoneerd en stap voor stap de progressie van de ziekte kunnen volgen. Dit is een cruciaal onderdeel voordat nieuwe therapieën worden ontworpen.”

Maar zover zijn we nu nog niet. “Voorlopig is het ons gelukt om de eerste stap van het zeer complexe proces van menselijke botvorming na te bootsen,” zegt Hofmann. “De natuurlijke volgende stap zal zijn om andere celtypen zoals bloedcellen en andere botcellen te integreren. Toch beschikken we nu al over de mogelijkheid om gezonde botvormingsprocessen maar ook ziektes nauwgezet te volgen. Ook kunnen we medicijnen testen op een vereenvoudigd botmodel. Hierdoor komen we steeds een stapje dichterbij gepersonaliseerde geneeskunde.”

Wist je dat…

…Nederlandse onderzoekers eerder al aantoonden dat botvorming heel anders plaatsvindt dan gedacht? Het blijkt een stuk eenvoudiger te zijn dan werd aangenomen. En dat is heel goed nieuws! Lees hier snel verder.